mCRC的抗EGFR治療

    針對(duì)EGFR 的靶向治療，包括針對(duì)EGFR本身的單克隆抗體西妥昔單抗、帕尼單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。KRAS 基因是第1 個(gè)負(fù)向預(yù)測(cè)因子，CRYSTAL研究顯示，化療聯(lián)合抗EGFR制劑(西妥昔單抗)治療，對(duì)KRAS 突變型患者，療效甚至不如單純化療，僅對(duì)KRAS野生型患者，能夠起到療效;CRYSTAL 研究發(fā)布后，針對(duì)mCRC抗EGFR治療的臨床研究，也將入組患者局限為KRAS野生型。但是，后期一些研究發(fā)現(xiàn)，KRAS(外顯子2)野生型的患者中，有相當(dāng)一部分仍未能對(duì)EGFR抑制劑有治療反應(yīng)，只有13%——17%的KRAS(外顯子2)野生型患者對(duì)西妥昔單抗有反應(yīng)，那么EGFR 信號(hào)通路的其他下游分子(NRAS、BRAF、PI3K、PTEN4——6)是否對(duì)EGFR抑制劑的療效有負(fù)向預(yù)測(cè)作用。

    PRIME研究證實(shí)了RAS基因篩選能進(jìn)一步挑選適合EGFR治療的優(yōu)勢(shì)人群，RAS突變(而非僅KRAS突變)預(yù)示患者對(duì)EGFR抑制劑治療的不良結(jié)局，該結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N Eng J Med)的發(fā)表，標(biāo)志著新RAS 檢測(cè)將mCRC 抗EGFR 個(gè)體化治療帶入了另一個(gè)里程碑式的新時(shí)代。

    生物標(biāo)志物檢測(cè)，推動(dòng)了治療發(fā)展?；赑RIME 研究生物標(biāo)志物分析結(jié)果，歐洲藥品管理局(EMA)于2013年6月發(fā)布帕尼單抗適應(yīng)癥修改信息，即僅用于RAS野生型患者;基于OPUS 研究生物標(biāo)志物分析結(jié)果，EMA于2013年11月發(fā)布西妥昔單抗適應(yīng)癥修改信息，即僅用于RAS野生型患者;規(guī)定對(duì)RAS 突變狀態(tài)的檢測(cè)應(yīng)包括KRAS(外顯子2，3和4)和NRAS(外顯子2，3和4)。

    mCRC個(gè)體化治療相關(guān)生物標(biāo)志物

    BRAF 基因是預(yù)后而非療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，CRYSTAL和OPUS綜合分析提示，BRAF突變是預(yù)后不良因素之一，但不能預(yù)測(cè)西妥昔單抗療效。

    PIK3CA的生物標(biāo)志物功能有待進(jìn)一步證實(shí)，薈萃(Meta)分析顯示，接受抗EGFR治療的伴PIK3CA外顯子20突變的KRAS野生型患者的總有效率(ORR)較低，無(wú)進(jìn)展生存(PFS)和總生存(OS)較短;2012 年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》一篇文章顯示，PIK3CA 突變的CRC 患者常規(guī)使用阿司匹林，可能與更長(zhǎng)的生存期相關(guān)，PIK3CA 突變可能是阿司匹林輔助治療療效的生物標(biāo)志物。

    PTEN為抑癌基因，PTEN表達(dá)缺失見(jiàn)于20%——40%的CRC腫瘤，PTEN表達(dá)缺失患者無(wú)法從抗EGFR藥物治療中獲益。

    微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)是由于重復(fù)基因單位的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長(zhǎng)度的改變，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因;MSI由MMR(錯(cuò)配修復(fù)基因)缺陷造成，MMR基因(主要是MLH1、MSH2、PMS2、MSH6)失去功能，導(dǎo)致不能修復(fù)DNA **過(guò)程中出現(xiàn)的錯(cuò)配，進(jìn)而產(chǎn)生MSI 表型;MSI 見(jiàn)于90%的林奇(Lynch)綜合征和10% ——15%的散發(fā)性結(jié)直腸癌。2014年NCCN結(jié)直腸癌診療指南中，對(duì)所有Ⅱ期患者應(yīng)考慮進(jìn)行MMR檢測(cè)，因Ⅱ期MSI-H 患者可能有較好的預(yù)后，且無(wú)法從5-氟尿嘧啶(5-Fu)輔助治療中獲益。

    mCRC個(gè)體化治療相關(guān)生物標(biāo)志物中，KRAS(外顯子2，3，4)和NRAS(外顯子2，3，4)、PI3K(PIK3CA)(外顯子9 和20)及MSI檢測(cè)有利于療效的預(yù)測(cè);BRAF 和PTEN 基因的檢測(cè)有利于預(yù)后分析。

    總之，個(gè)體化治療要求全面、準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物檢測(cè)。