作為臨床醫(yī)生,特別是感染科醫(yī)生,每日的臨床工作都可能接觸到由細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等病原微生物所致的感染性疾病,如何正確地使用抗菌藥物,成為臨床醫(yī)生最重要也是最基本的技能?？咕幬锏膹V泛應(yīng)用治愈并挽救了許多患者生命的同時(shí),也出現(xiàn)了由于抗菌藥物不合理應(yīng)用導(dǎo)致的不良后果,特別是細(xì)菌耐藥性的快速增長(zhǎng),已成為全球矚目的重要醫(yī)學(xué)事件。

    近年來(lái)有關(guān)如何合理應(yīng)用抗生素的各種指南和指導(dǎo)手冊(cè)頗多,但抗菌藥物的不合理應(yīng)用仍屢見不鮮,表現(xiàn)在無(wú)指征的預(yù)防用藥,無(wú)指征的治療用藥,抗菌藥物品種、劑量的選擇錯(cuò)誤,給藥途徑和給藥次數(shù)及療程不合理等?？咕幬锏膽?yīng)用涉及臨床各科,正確合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率以及減少或減緩細(xì)菌耐藥性發(fā)生的關(guān)鍵。本文就筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)針對(duì)臨床合理應(yīng)用抗生素的原則和思路方面提幾點(diǎn)建議。

    1、正確判斷感染的存在

    抗菌藥物臨床應(yīng)用是否正確、合理,最重要的是基于有無(wú)指征應(yīng)用抗菌藥物。臨床中需詳細(xì)詢問(wèn)病史和查體,根據(jù)患者的癥狀、體征結(jié)合血、尿常規(guī)、血培養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,初步判斷或經(jīng)病原學(xué)檢查確診為細(xì)菌性感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物；由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染亦有指征針對(duì)性應(yīng)用抗菌藥物,否則包括病毒性感染在內(nèi)的情況,均無(wú)指征應(yīng)用。

    發(fā)熱往往被認(rèn)為是感染的主要癥狀。大多數(shù)醫(yī)生一碰到患者發(fā)熱,就會(huì)使用抗生素。但發(fā)熱不等于存在感染。引起發(fā)熱的原因當(dāng)中感染性疾病僅占50%——60%；而非感染性疾病,包括腫瘤性疾病如淋巴瘤、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、其他疾病如亞急性甲狀腺炎等也是引起發(fā)熱的常見原因。需要對(duì)發(fā)熱的熱型、伴隨癥狀、結(jié)合輔助檢查、抗生素治療效果等進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

    血、尿、糞常規(guī)作為三大常規(guī)是臨床判定患者疾患的最基本指標(biāo),其中白細(xì)胞的變化和感染密切相關(guān)。但白細(xì)胞升高不僅僅見于感染,感染也不一定都有白細(xì)胞升高。血管炎、激素治療后、應(yīng)激狀態(tài)以及乙腦、流行性出血熱等特殊病毒感染白細(xì)胞可以升高;某些重癥感染引起骨髓抑制,特別是金黃色葡萄球菌感染,由于殺白細(xì)胞素也可導(dǎo)致白細(xì)胞降低。

    臨床可通過(guò)一些血清標(biāo)記物來(lái)輔助判斷炎癥的存在。血沉和C反應(yīng)蛋白作為炎癥的反應(yīng)性蛋白,后者較前者更為敏感、出現(xiàn)的更早。纖維蛋白原、血小板和鐵蛋白的升高也高度提示炎癥反應(yīng)存在。但上述指標(biāo)對(duì)感染并不特異,同樣見于自身免疫性疾病甚至腫瘤性疾病。近年很多單位開展的降鈣素原(PCT)測(cè)定對(duì)細(xì)菌感染有提示作用。但其敏感性和特異性的報(bào)告各家不同。筆者建議密切結(jié)合臨床表現(xiàn)并動(dòng)態(tài)觀察PCT變化協(xié)助診斷和判斷療效。

    2、正確評(píng)估感染的部位和可能的感染病原種類

    一旦確定感染可能存在,就要尋找到感染的部位。牢靠的診斷學(xué)問(wèn)診和查體的基本功對(duì)判定感染部位具有重要意義。當(dāng)初步判定感染的部位是呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚軟組織等后,再進(jìn)行相應(yīng)部位的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查協(xié)助確定感染的病原學(xué)種類。如臨床上遇到糖尿病的老年患者出現(xiàn)發(fā)熱,一定要警惕隱匿性感染灶如肝膿腫、泌尿系感染和結(jié)核感染。

    不同部位的感染發(fā)生在院內(nèi)感染還是社區(qū)、術(shù)前還是術(shù)后等不同因素判定感染的致病菌不盡相同。在明確病原未回報(bào)之前需根據(jù)不同的感染部位經(jīng)驗(yàn)性選取抗生素。如咽喉部、頭頸部以及皮膚軟組織感染多以革蘭陽(yáng)性菌為主,有時(shí)為混合感染；腸道及泌尿系統(tǒng)感染以革蘭陰性菌居多；自體瓣膜的感染性心內(nèi)膜炎多為草綠色鏈球菌居多；人工瓣膜或人工關(guān)節(jié)植入物術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)的感染多見于革蘭陽(yáng)性球菌如金黃色葡萄球菌。

    3、正確合理的采集標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)分離和抗生素敏感性試驗(yàn)

    采集一份有效的標(biāo)本對(duì)減少患者醫(yī)療費(fèi)用、減少實(shí)驗(yàn)室資源浪費(fèi)以及減少抗生素濫用起著不容忽視的作用。標(biāo)本的采集時(shí)間、程序、轉(zhuǎn)運(yùn)以及不同部位標(biāo)本的處理等均需臨床醫(yī)生和微生物科醫(yī)生共同完成。特別對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)病房的患者,多部位、混合感染很常見。對(duì)痰、尿、導(dǎo)管、手術(shù)傷口等不同部位的標(biāo)本如何正確留取,需引起重視。筆者強(qiáng)烈建議參考《美國(guó)微生物學(xué)會(huì)臨床微生物標(biāo)本送檢指南》。

    有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)開展細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)(以下簡(jiǎn)稱藥敏),可協(xié)助臨床醫(yī)生適時(shí)恰當(dāng)?shù)恼{(diào)整給藥方案,如有效患者的“降階梯”治療或療效不佳患者的更換敏感藥物方案。

    4、密切結(jié)合臨床正確解讀微生物的檢驗(yàn)報(bào)告

    臨床上面對(duì)患者感染無(wú)從下手之時(shí),往往收到一份微生物報(bào)告如獲至寶。筆者建議,要正確解讀每一份微生物的報(bào)告單,密切聯(lián)系患者的情況來(lái)判定微生物報(bào)道的臨床價(jià)值,特別需要鑒別是否假陽(yáng)性,或者盡管陽(yáng)性,對(duì)臨床的價(jià)值何在。如血培養(yǎng)結(jié)果提示凝固酶陰性葡萄球菌,一定要警惕污染菌的可能,除非患者的多次血培養(yǎng)均為同一種菌,并有其他導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的證據(jù)。遇到痰或尿的標(biāo)本回報(bào)是念珠菌時(shí),也要警惕是否為定植菌,而非致病菌。曾有1例患者從重癥監(jiān)護(hù)病房轉(zhuǎn)到普通病房,但多次痰培養(yǎng)均培養(yǎng)出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)以及鮑曼不動(dòng)桿菌,但臨床很安靜、無(wú)發(fā)熱、血象正常,此種情況則無(wú)需給予抗生素治療。重要的是加強(qiáng)患者的護(hù)理以及采取院內(nèi)感染的控制措施。

    5、正確選擇抗菌藥物的選用品種、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程等

    按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選擇用藥。各種抗菌藥物的藥效學(xué)(抗菌譜和抗菌活性)和人體藥代動(dòng)力學(xué)(吸收、分布、代謝和排出過(guò)程) 特點(diǎn)不同,因此各自有不同的臨床適應(yīng)癥。應(yīng)根據(jù)各種抗菌藥物的上述特點(diǎn),按臨床適應(yīng)癥正確選用抗菌藥物。

    5.1 給藥劑量 一旦判定明確感染及病原菌,應(yīng)選擇敏感藥物進(jìn)行足量治療。治療重癥感染(如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等) 和抗菌藥物不易達(dá)到的部位感染(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等),抗菌藥物劑量宜較大( 治療劑量范圍高限)；而治療單純性下尿路感染時(shí),由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度,則可應(yīng)用較小劑量(治療劑量范圍低限)。

    5.2 給藥途徑 輕癥感染可接受口服給藥者,應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物,不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥,以確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口服時(shí)應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染筆者建議如無(wú)外引流時(shí)盡量避免直接鞘內(nèi)給藥,療效不肯定且會(huì)進(jìn)一步增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

    5.3 給藥次數(shù) 為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效,殺滅感染灶病原菌,應(yīng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者,應(yīng)1天多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可1天給藥1次(重癥感染者例外)。

    5.4 療程 抗菌藥物療程因感染不同而異,一般宜用至體溫正常、癥狀消退3——5天；感染性心內(nèi)膜炎、布魯菌病、骨髓炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長(zhǎng)的療程方能徹底治愈,需密切監(jiān)測(cè)藥物的依從性,并防止復(fù)發(fā)。

    6、重視抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中的應(yīng)用

    6.1 腎功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用 許多抗菌藥物在人體內(nèi)主要經(jīng)腎排出,而某些抗菌藥物具有腎毒性,腎功能減退的感染患者應(yīng)用抗菌藥物的原則如下:①根據(jù)感染的嚴(yán)重程度、病原菌種類及藥敏試驗(yàn)結(jié)果等選用無(wú)腎毒性或腎毒性低的抗菌藥物；②盡量避免使用腎毒性抗菌藥物,確有應(yīng)用指征時(shí),根據(jù)患者腎功能減退程度以及抗菌藥物在人體內(nèi)排出途徑調(diào)整給藥劑量及方法；③腎毒性抗菌藥物避免用于腎功能減退者,如確有指征使用該類藥物時(shí),需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),如萬(wàn)古霉素,需檢測(cè)谷濃度值判定是否達(dá)到有效治療濃度,避免腎毒性；④筆者推薦臨床醫(yī)生隨身攜帶的手機(jī)或電子產(chǎn)品中常規(guī)備用可計(jì)算eGFR的公式(如Qx Calculate),直接輸入公式后計(jì)算以進(jìn)行抗菌藥物的調(diào)整。

    6.2 肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用 肝功能減退時(shí)抗菌藥物的選用及劑量調(diào)整需要考慮肝功能減退對(duì)該類藥物體內(nèi)過(guò)程的影響程度以及肝功能減退時(shí)該類藥物及其代謝物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性。由于藥物在肝臟代謝過(guò)程復(fù)雜,不少藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程尚未完全闡明,根據(jù)現(xiàn)有資料,肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用有以下幾種情況:①主要由肝臟清除的藥物,肝功能減退時(shí)清除明顯減少,但并無(wú)明顯毒性反應(yīng)發(fā)生,肝病時(shí)仍可正常應(yīng)用,但需謹(jǐn)慎,必要時(shí)減量給藥,治療過(guò)程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(不包括酯化物)、林可霉素、克林霉素屬此類。②藥物主要經(jīng)肝臟或有相當(dāng)量經(jīng)肝臟清除或代謝,肝功能減退時(shí)清除減少,并可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生,肝功能減退患者應(yīng)避免使用此類藥物,氯霉素、利福平、紅霉素酯化物等屬此類。③藥物經(jīng)肝、腎兩途徑清除,肝功能減退者藥物清除減少,血藥濃度升高,同時(shí)有腎功能減退的患者血藥濃度升高尤為明顯,但藥物本身的毒性不大。嚴(yán)重肝病患者,尤其肝、腎功能同時(shí)減退的患者在使用此類藥物時(shí)需減量應(yīng)用。經(jīng)腎、肝兩途徑排出的青霉素類、頭孢菌素類均屬此種情況。④藥物主要由腎排泄,肝功能減退者不需調(diào)整劑量。氨基糖苷類抗生素屬此類。

    6.3 老年患者抗菌藥物的應(yīng)用 由于老年人組織器官呈生理性退行性變,免疫功能也見減退,一旦罹患感染,在應(yīng)用抗菌藥物時(shí)需注意以下事項(xiàng):①老年人腎功能呈生理性減退,按一般常用量接受主要經(jīng)腎排出的抗菌藥物時(shí),由于藥物自腎排出減少,導(dǎo)致在體內(nèi)積蓄,血藥濃度增高,容易有藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。因此老年患者,尤其是高齡患者接受主要自腎排出的抗菌藥物時(shí),應(yīng)按輕度腎功能減退情況減量給藥,可用正常治療量的2/3——1/2。青霉素類、頭孢菌素類和其他茁內(nèi)酰胺類的大多數(shù)品種即屬此類情況。②老年患者宜選用毒性低并具殺菌作用的抗菌藥物,青霉素類、頭孢菌素類等茁內(nèi)酰胺類為常用藥物,毒性大的氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素等藥物應(yīng)盡可能避免應(yīng)用,有明確應(yīng)用指征時(shí)在嚴(yán)密觀察下慎用,同時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),據(jù)此調(diào)整劑量,使給藥方案?jìng)€(gè)體化,以達(dá)到用藥安全、有效的目的。

    7、妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用

    其他如新生兒、兒童以及妊娠期和哺乳期患者的抗生素應(yīng)用也需高度重視,可查閱相關(guān)指南合理應(yīng)用抗生素。

    綜上所述,每處方一劑抗生素之前,均需多思考幾個(gè)問(wèn)題,包括是否有抗感染的適應(yīng)癥、感染的部位在哪里、可能感染的致病原是什么、如何采**理的標(biāo)本獲取病原、患者的自身?xiàng)l件有何特殊性、給藥劑量是否充分是否符合藥代藥動(dòng)學(xué)因素等。一旦養(yǎng)成良性的思路,抗生素的合理應(yīng)用勢(shì)必不再是個(gè)難題,長(zhǎng)此以往患者及醫(yī)者均將大大獲益。