BTK抑制劑——伊布替尼
2021-08-28 03:00
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來源：醫(yī)學(xué)用藥參考
作者：醫(yī)****考
責(zé)任編輯：醫(yī)學(xué)用藥參考
[導(dǎo)讀] 伊布替尼作為全球第一個(gè)BTK抑制劑(BTKI)，通過抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制和轉(zhuǎn)移所需的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的活性發(fā)揮抗癌作用，給B細(xì)胞惡性腫瘤(BCM)的治療帶來了新的思路。
布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是非受體酪氨酸激酶Tec家族的一員，也是B細(xì)胞受體(BCR)信號通路中的關(guān)鍵蛋白分子，參與B細(xì)胞的增殖、運(yùn)輸、趨化和黏附，在惡性腫瘤中廣泛表達(dá)。
抑制其活性可產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)。伊布替尼作為全球第一個(gè)BTK抑制劑(BTKI)，通過抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制和轉(zhuǎn)移所需的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的活性發(fā)揮抗癌作用，給B細(xì)胞惡性腫瘤(BCM)帶來了新的思路。
化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制
化學(xué)名稱：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮伊布替尼可與BTK的ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域的活性位點(diǎn)上的半胱氨酸殘基(Cys481)共價(jià)結(jié)合形成共價(jià)鍵，從而抑制激酶活性，阻斷B細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)，從而減少B細(xì)胞生長、增殖、存活、黏附和遷移。同時(shí)伊布替尼還可通過減少分泌細(xì)胞趨化因子及促炎細(xì)胞因子，下調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2家族的表達(dá)水平，抑制腫瘤細(xì)胞的生長、黏附、侵襲和遷移，并促進(jìn)其凋亡，從而起到良好的抗腫瘤作用。在B細(xì)胞惡性腫瘤患者中，伊布替尼在840mg(最高批準(zhǔn)劑量的1.5倍)劑量范圍內(nèi)，暴露量隨劑量增加而增加。不與CYP3A抑制劑合用時(shí)，伊布替尼420mg或560mg每日一次給藥可在1周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。健康受試者空腹服用伊布替尼的絕對生物利用度為2.9%。伊布替尼口服給藥的吸收中位Tmax是1-2小時(shí)。在體外與人血漿蛋白的可逆結(jié)合率為97.3%，在50-1000ng/mL范圍內(nèi)沒有濃度依賴性。伊布替尼的藥物半衰期為4-6h，主要通過CYP3A4代謝成多種代謝產(chǎn)物，小部分通過CYP2D6代謝，與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑聯(lián)合給藥可能增加伊布替尼的血漿濃度，需調(diào)整伊布替尼用藥劑量。而伊布替尼與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥則可能降低伊布替尼血藥濃度，因此應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用。與整夜禁食后服用伊布替尼相比，與高脂高熱量膳食(800卡路里至1，000卡路里，50%的膳食總熱量來自脂肪)同服后伊布替尼的Cmax增加2-4倍，AUC增加約2倍。輕度和中度腎損傷(肌酐清除率[CLcr]＞25mL/min)對伊布替尼暴露量沒有影響。與肝功能正常受試者相比，輕度肝損傷受試者(Child-PughA級)的伊布替尼AUC升高2.7倍，Cmax增加5.2倍；中度肝損傷受試者(Child-PughB級)AUC升高8.2倍，Cmax增加8.8倍；而重度肝損傷受試者(Child-PughC級)升高9.8倍，Cmax增加7倍。(一)、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)中國指南淋巴瘤診療規(guī)范(2018年版)建議，對于無del(17p)/p53基因突變，年齡＜65歲患者(無論有無合并疾病)或≥65歲患者(無嚴(yán)重合并疾病患者)，推薦伊布替尼作為一線治療方案之一；高齡、體弱、伴嚴(yán)重合并疾病，不能耐受嘌呤類藥物治療的患者，優(yōu)先選擇伊布替尼。伴del(17p)基因突變及復(fù)發(fā)難治患者的治療均優(yōu)先推薦伊布替尼。2019年第4版NCCN指南中，伊布替尼已成為初治CLL/SLL患者的唯一優(yōu)選方案，同時(shí)對于復(fù)發(fā)難治CLL/SLL患者，伊布替尼亦是優(yōu)先推薦的治療方案之一，且多為Ⅰ類推薦。伊布替尼治療B細(xì)胞惡性腫瘤中國專家共識(2019年版)建議，對于CLL/SLL初治患者，出現(xiàn)治療指征時(shí)首選伊布替尼治療。對于復(fù)發(fā)難治患者，首次復(fù)發(fā)時(shí)推薦盡早使用伊布替尼，以期獲得更佳的無進(jìn)展生存(PFS)時(shí)間和總生存(OS)時(shí)間。套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識(2016年版)中指出，對于復(fù)發(fā)患者尚無統(tǒng)一的治療推薦，需綜合考慮選擇與之前治療方案非交叉耐藥的方案，條件允許的情況下可考慮新藥聯(lián)合化療。復(fù)發(fā)難治MCL的新藥選擇包括伊布替尼、硼替佐米、來那度胺和西羅莫司，其中伊布替尼的總反應(yīng)率(ORR)和完全緩解(CR)率最高，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)、中位無進(jìn)展時(shí)間(PFE)和總生存(OS)時(shí)間最長。國內(nèi)最新專家共識推薦，對于初治患者，伊布替尼推薦用于常規(guī)化療無法耐受者的一線選擇，對于一線治療僅達(dá)部分緩解者也可考慮采用以提高療效；對于復(fù)發(fā)難治患者，越早用藥生存獲益越多，首次復(fù)發(fā)的MCL患者推薦盡早換用伊布替尼，以達(dá)到更快的緩解和更久的生存。一項(xiàng)伊布替尼單藥治療63例既往經(jīng)治的有癥狀WM患者的關(guān)鍵性臨床Ⅱ期研究結(jié)果顯示，ORR為90.5%，主要緩解率為73%，2年P(guān)FE率為69.1%，OE率為95.2%。伊布替尼單藥在復(fù)發(fā)難治性WM患者中可獲得91%的治療反應(yīng)，73%患者達(dá)主要治療反應(yīng)，2年無進(jìn)展生存(PFS)和OS率分別為69%和95%。因此對于初治患者，推薦一線用于出現(xiàn)治療指征者，尤其是不適合接受化學(xué)免疫治療者；推薦對于復(fù)發(fā)難治患者，首次復(fù)發(fā)者優(yōu)先推薦使用伊布替尼，尤其是既往利妥昔單抗方案治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)或治療無效者。1.伊布替尼可能會增加接受抗血小板或抗凝血治療患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)監(jiān)測患者的出血體征。華法林或其他維生素K拮抗劑不應(yīng)與伊布替尼聯(lián)合使用。盡量避免服用非甾體類抗炎藥、魚油及維生素E制劑。2.對于需要進(jìn)行手術(shù)治療的患者，根據(jù)手術(shù)類型和出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在小型手術(shù)前后3d和大型手術(shù)前后7d內(nèi)停用伊布替尼，而后方可考慮重新開始服用伊布替尼。3.使用伊布替尼治療時(shí)可能發(fā)生致死性和非致死性感染(包括膿毒癥、細(xì)菌、病 毒和真菌感染)。對于機(jī)會性感染風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)考慮根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行預(yù) 防。若感染指征明確，需評估患者的發(fā)熱和感染情況并予以適當(dāng)?shù)闹委煛?/section>4.推薦晚上服用伊布替尼以預(yù)防胃腸道不良反應(yīng)，對于發(fā)生持續(xù)性腹瀉的患者，可使用洛哌丁胺等抗動力藥治療，待腹瀉癥狀控制后可恢復(fù)伊布替尼治療。5.伊布替尼主要通過細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)酶代謝，與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、奈非那韋、利托那韋、克拉霉素等)聯(lián)合給藥可能增加伊布替尼的血漿濃度，增加藥物相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。[1]淋巴瘤診療規(guī)范(2018年版)[J].腫瘤綜合治療電子雜志,2019,5(4):50-71.[2]中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)抗白血病聯(lián)盟,中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)抗淋巴瘤聯(lián)盟.伊布替尼治療B細(xì)胞惡性腫瘤中國專家共識(2019年版)[J].白血病·淋巴瘤,2019,28(8):449-456.[3]中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組,中國抗淋巴瘤聯(lián)盟.套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識(2016年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2016,37(9):735-741.[4]婁安琦,余俊先,程子昭,等.布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑與難治性套細(xì)胞淋巴瘤[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2021,26(6):680-686.[5]中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組,中國抗淋巴瘤聯(lián)盟.淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2016,37(9):729-734.[6]伊布替尼膠囊說明書.2020年版.西安楊森制藥有限公司.
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