您所在的位置:首頁 > 腫瘤科醫(yī)學(xué)進展 > 胃癌實時個體化藥物治療的研究現(xiàn)狀
最近2~3年研究發(fā)現(xiàn),腫瘤患者外周中的游離核酸蘊含豐富的腫瘤信息,這為腫瘤的個體化藥物治療向無創(chuàng)化、實時化邁進提供了新的檢測來源。
全球每年新發(fā)胃癌98.96萬例,占所有腫瘤患者的8%;每年約有73.8萬人死于胃癌,占所有腫瘤死亡人數(shù)的10%。相對于其他惡性實體腫瘤,胃癌預(yù)后較差,5年生存率僅20%左右。除手術(shù)完全切除外,目前胃癌尚無有效的“金標準”治療方案。我國多數(shù)胃癌患者在診斷時已屬進展期,預(yù)后極差,5年生存率僅7%。
胃癌的個體化化療
胃癌的化療從上世紀80年代獲得應(yīng)用以來,化療方案經(jīng)歷了諸多演變。大樣本隨機對照研究表明,迄今最常采用的藥物主要有5-氟尿嘧啶(5-FU)類、蒽環(huán)類、鉑類和紫杉類,但任一組合的方案有效率不超過50%,平均總生存時間約9~11個月。
我們在早期回顧性臨床研究中發(fā)現(xiàn),胃癌組織中DNA修復(fù)途徑的關(guān)鍵基因ERCC1的mRNA水平高低與鉑類化療生存時間存在顯著相關(guān)性,ERCC1低表達患者的平均生存時間為15.8個月,而ERCC1高表達患者的平均生存時間僅為6.2個月。
近幾年的基礎(chǔ)研究表明,相對于ERCC1及其他僅參與核苷酸剪切修復(fù)途徑的DNA修復(fù)基因,BRCA1因其同時參與多條修復(fù)途徑發(fā)揮著更為核心的作用。而迄今為止,對于BRCA1功能調(diào)控途徑的研究仍較缺乏,目前認為參與BRCA1功能調(diào)控主要有泛素化(ubiquitination)及類泛素化(SUMOylation)兩大系統(tǒng)。2007年,《科學(xué)》(Science)雜志上同時發(fā)表了3篇關(guān)于受體相關(guān)蛋白80(RAP80)參與DNA修復(fù)途徑并影響B(tài)RCA1功能的報道。
2009年,《自然》(Nature)雜志上又同時發(fā)表了3篇關(guān)于SUMO修飾在DNA修復(fù)中起重要調(diào)節(jié)作用的文章,這些報道首次揭示了泛素化外的BRCA1調(diào)控單元。這些結(jié)果一經(jīng)報道即引起了腫瘤學(xué)界的廣泛關(guān)注。2010年,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEngl J Med)就SUMO調(diào)控BRCA1DNA修復(fù)功能的研究作了專題評述,并指出該途徑有望成為腫瘤治療的新靶點。
基于以上研究熱點,我們對近5年在我院治療的1760名胃癌患者進行篩選及長期隨訪,并對有完整隨訪資料及足夠組織標本的200余例患者進行BRCA1及其功能調(diào)節(jié)分子的表達進行檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn),胃癌腫瘤組織中BRCA1mRNA表達水平,可以預(yù)測胃癌患者是否可從含多西他賽的化療方案中獲益。BRCA1高表達的患者接受多西他賽化療生存時間為24.9個月,而BRCA1低表達者僅9.5個月。此外,SUMO調(diào)控途徑的關(guān)鍵基因PIAS1及PIAS4對BRCA1的功能有明顯的調(diào)控作用。
在此基礎(chǔ)上,南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心開展了“BRCA1mRNA表達水平指導(dǎo)下進展期胃癌個體化療的隨機對照前瞻性研究”,該項目針對晚期胃癌患者,在接受治療前檢測藥物敏感相關(guān)基因表達水平,選擇預(yù)計有效率高的化療藥物,設(shè)計最佳化療方案,從而提高腫瘤治療效果,改善腫瘤患者預(yù)后,并為胃癌的個體化治療提供更高級別的科學(xué)證據(jù)。
目前根據(jù)患者自身遺傳學(xué)背景和腫瘤細胞生物學(xué)特性選擇化療/分子靶向藥物的“個體化治療”已成為提高腫瘤治療效果、減少毒副作用的必經(jīng)之路。
胃癌的個體化分子靶向治療
在前期的Ⅱ期臨床試驗中,貝伐珠單抗聯(lián)合化療可提高進展期胃癌患者的無進展生存時間至8.3個月。目前,也有Ⅲ期臨床試驗評價貝伐珠單抗在胃癌輔助治療中的地位。
對于抗血管生成治療的分子標志,有研究報道,AEG作為可激活血管生成途徑的多功能癌基因,其表達水平越高預(yù)示著對貝伐珠單抗敏感性越高。
接受西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療的進展期胃癌患者,無進展生存時間為8個月。而最近發(fā)表的一項研究表明,抑癌基因PTEN蛋白陽性的胃癌患者接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案化療,其生存時間較PTEN缺失的患者長(23.8個月對14.3個月),無進展生存時間更是高達14個月。
ToGA是第一項曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌患者的大樣本、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究,也是第一項證實化療聯(lián)合靶向藥物可改善進展期胃癌生存實踐的臨床研究。目前曲妥珠單抗已經(jīng)成為HER2陽性進展期胃癌患者治療的新選擇。
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