吡格列酮為2型糖尿病治療藥物，由于臨床前和上市后研究發(fā)現(xiàn)該藥可能增加罹患膀胱癌的風(fēng)險，國內(nèi)外藥品管理機構(gòu)先后開展了對吡格列酮的安全性評估，并采取了相關(guān)監(jiān)管措施。為使廣大醫(yī)務(wù)人員和患者了解該藥品的使用風(fēng)險，權(quán)衡用藥利弊，指導(dǎo)臨床合理用藥，特發(fā)布此期藥品不良反應(yīng)信息通報。

    一、產(chǎn)品的基本情況

    吡格列酮為噻唑烷二酮類2型糖尿病治療藥，可減少胰島素抵抗性，抑制肝臟葡萄糖生成，提高外周組織的葡萄糖利用，從而降低血糖。

    吡格列酮的原研企業(yè)為武田藥品有限公司,該藥品于1999年首先在美國和日本上市，2000年通過集中審批程序在歐盟獲準上市，目前該藥品已在全球100余個國家消瘦和使用。我國于2004年首次批準吡格列酮進口，目前有包括天津武田藥品有限公司在內(nèi)的國內(nèi)制劑生產(chǎn)企業(yè)20余家，產(chǎn)品包括片劑、膠囊劑、復(fù)方制劑（與二甲雙胍），商品名包括：艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等。

    國內(nèi)批準的同類藥物還有羅格列酮（商品名：文迪雅、愛能等），該藥因存在嚴重心血管安全性問題，衛(wèi)計委和國家食品藥品監(jiān)督管理局已于2010年9月發(fā)布了嚴格限制羅格列酮使用的風(fēng)險管理措施。

    二、國外有關(guān)膀胱癌的研究、評估及風(fēng)險管理

    因為臨床前動物試驗和上市后臨床研究提示吡格列酮可能增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險，武田藥品有限公司根據(jù)美國藥品監(jiān)督管理部門的要求開展了一項長達十年的流行病學(xué)研究。該項研究采集了美國凱澤永久健康研究中心北加州糖尿病登記處自1997-2002年間19萬糖尿病患者的數(shù)據(jù)。對這些數(shù)據(jù)的中期分析結(jié)果顯示，吡格列酮的使用與膀胱癌的發(fā)生沒有顯著相關(guān)性（HR=1.2，95%CI 0.9-1.5），然而隨著使用時間的延長和累積劑量的增加，罹患膀胱癌的風(fēng)險顯著增加（暴露時間大于24個月，HR=1.5, 95%CI 1.1-2.0；累積劑量大于28克，HR=1.5，95%CI 1.1–2.2）。根據(jù)此項研究結(jié)果，美國食品藥品管理局于2010年9月發(fā)布了警示信息，并統(tǒng)一修訂了吡格列酮說明書，增加對膀胱癌風(fēng)險的進一步提示。

    法國衛(wèi)計委門也組織開展了一項有關(guān)吡格列酮和膀胱癌風(fēng)險的流行病學(xué)研究。該項研究采集了法國國民健康保障體系和醫(yī)療信息系統(tǒng)自2006-2009年間約150萬名糖尿病患者的數(shù)據(jù)。研究顯示，使用吡格列酮和膀胱癌的發(fā)生之間具有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性（HR=1.22，95%CI 1.05-1.43），對于吡格列酮累積劑量較大以及長期使用的患者，膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險更高。在評估了此項研究以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)后，2011年6月法國宣布暫停使用含吡格列酮的藥物。

    鑒于已公布的流行病學(xué)研究結(jié)果以及法國采取的措施，歐洲藥品管理局在歐盟范圍內(nèi)開展了針對吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險的評估工作。經(jīng)過多次專家會討論，歐洲藥品管理局人用藥品委員會得出結(jié)論，認為不同來源的證據(jù)顯示吡格列酮可能輕度增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險，尤其是長期、高累積劑量的治療，并決定修訂產(chǎn)品說明書，將膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出現(xiàn)未明原因血尿的患者列入使用禁忌，同時決定采取其他一些措施將吡格列酮升高的膀胱癌風(fēng)險降至可接受的水平。

    三、國內(nèi)外上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)

    截至2011年8月底，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中共檢索到吡格列酮病例報告573例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計720例次，主要不良反應(yīng)為水腫（以下肢水腫常見）、頭疼、頭暈、惡心、皮疹、低血糖反應(yīng)等。嚴重不良反應(yīng)表現(xiàn)為：心衰、嚴重肝功能異常、低血糖昏迷等，未見膀胱癌病例報告。

    截至2011年7月底，世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中共收到吡格列酮病例報告6700余份，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為：水腫（全身性水腫、末稍水腫）、體重增加、心力衰竭、血糖異常、呼吸困難、肝功能異常、頭暈、頭痛等。其中明確為膀胱癌或膀胱乳頭瘤的病例64例次，占所有病例報告的0.95%。

    截至2011年3月，武田公司全球范圍內(nèi)共收到膀胱癌病例68例，其中42例是在美國2010年9月發(fā)布警示信息后收到的，這42例中有27例來自美國和加拿大。

    四、建議

    流行病學(xué)研究提示，吡格列酮的使用可能小幅增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險，長期使用風(fēng)險增加。鑒于吡格列酮流行病學(xué)研究提示的結(jié)果，醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)該對吡格列酮的膀胱癌風(fēng)險進行關(guān)注，采取適當(dāng)措施防范吡格列酮可能帶來的疾患，主動報告藥品的不良反應(yīng)。

    目前，藥品監(jiān)管部門正在與生產(chǎn)企業(yè)共同研究說明書更新事宜，在此期間，我們向廣大醫(yī)務(wù)人員和患者提出以下建議：

    1、膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應(yīng)避免使用吡格列酮;

    2、在有效治療的前提下，盡量使用低劑量的吡格列酮;

    3、使用吡格列酮治療，尤其是長期或高劑量治療的患者，應(yīng)定期進行檢查;

    4、如患者在使用吡格列酮過程中如出現(xiàn)血尿、尿頻、尿急、排尿疼痛等癥狀，應(yīng)立即就診;

    5、吡格列酮為處方藥，患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。醫(yī)生應(yīng)定期評估吡格列酮的治療效益，權(quán)衡用藥利弊，為患者制定合理、安全的糖尿病治療方案。

    愛愛醫(yī)評論：根據(jù)加拿大一項新的研究顯示，II型糖尿病患者服用艾可拓(吡咯列酮)來控制血糖可能有患膀胱癌的風(fēng)險。研究人員說，雖然膀胱癌發(fā)病的絕對風(fēng)險是非常低的，但是服用艾可拓(吡咯列酮)仍然把這種風(fēng)險翻了一倍。這份報告發(fā)表在5月31日的BMJ期刊上。

    這不是吡格列酮第一次被證實與膀胱癌相關(guān)。II011年，美國食品和藥物管理局（FDA）要求藥物制造商——北美武田制藥公司，添加一個警告患膀胱癌風(fēng)險的藥物標簽。

    在這項研究中，該研究團隊收集了從1988年到2009年近116000人有關(guān)治療糖尿病的數(shù)據(jù)，建立在在全科研究數(shù)據(jù)庫中——這個數(shù)據(jù)庫包含英國超過600個醫(yī)療機構(gòu)的記錄。在將近五年的隨訪中，研究人員發(fā)現(xiàn)470名服用吡格列酮的糖尿病患者被診斷出患有膀胱癌。也就是說這種藥物對于膀胱癌的相關(guān)風(fēng)險增加了83%。

    但研究人員又說罹患膀胱癌的絕對風(fēng)險仍然是很低的——5年隨時隨訪的100000名服用藥物的糖尿病患者中只有89例患膀胱癌。在普通般的英國人群，膀胱癌發(fā)生速度在那些65歲或更年長的人群是每100000人73例。

    研究人員還發(fā)現(xiàn)，累積劑量增加則患膀胱癌風(fēng)險增加。對于服用吡格列酮已經(jīng)兩年或更長時間的病人——消耗了II8000毫克或更多的人——100000名患者中137例患膀胱癌，也就是說相關(guān)風(fēng)險增加了88%。權(quán)衡風(fēng)險和益處，大多數(shù)醫(yī)生對繼續(xù)使用吡格列酮治療病人持反對態(tài)度。