慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease,CKD)是嚴(yán)重危害人類健康的疾病,CKD逐漸進(jìn)展,不僅導(dǎo)致尿毒癥而且需要透析或腎移植維持生命,還是患者發(fā)生心腦血管事件的高危因素。在全球范圍內(nèi)慢性腎臟病已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生問題,為患者和社會造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著CKD發(fā)病率越來越高,進(jìn)展到尿毒癥的人數(shù)明顯增加。如何阻止或延緩CKD進(jìn)展是腎臟病臨床和科研的重點,但是,臨床上發(fā)現(xiàn)CKD進(jìn)展速度不一樣。即使是罹患同一種疾病,就診時臨床和病理表現(xiàn)相同,治療方案一致的患者,其進(jìn)展速度也不一定相同。近年來大量數(shù)據(jù)表明,除了原發(fā)病和治療情況等因素外,遺傳背景在CKD進(jìn)展中也發(fā)揮了十分重要的作用。
從慢性腎臟病的發(fā)生,進(jìn)展,至終末期腎臟病,及尿毒癥的并發(fā)癥的各個環(huán)節(jié),遺傳背景和環(huán)境因素之間相互作用,導(dǎo)致了發(fā)病率,進(jìn)展速度,治療效果方面的差異。但是遺傳背景并不是唯一起作用的因素,而且對于遺傳背景的理解也不應(yīng)局限于以往的單個基因的突變影響基因編碼蛋白功能的改變方面。整個遺傳背景對人的疾病易感性,疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)規(guī),對治療的反應(yīng),是一個系統(tǒng)。
DNA編碼、轉(zhuǎn)錄、穩(wěn)定性、甲基化和拷貝數(shù)的人群變異,RNA的表達(dá)差異,蛋白質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運、分泌、修飾、連接、活性的改變,從不同層面影響人的生化指標(biāo)和生理學(xué)特征,長期的影響在不同外環(huán)境的作用下產(chǎn)生了疾病的特征,也影響疾病的進(jìn)展。遺傳背景的影響是一個整體的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),其研究方法大致分維3類,全基因組,系統(tǒng)基因組和單個基因,在DNA、RNA和蛋白質(zhì)研究各個層面都有應(yīng)用,三種研究體系各有優(yōu)勢,回答的問題也各有側(cè)重。在各個層面應(yīng)用的研究對象主要包括隊列和人群,組織標(biāo)本和基因敲除模型。因此現(xiàn)代的疾病的遺傳學(xué)背景研究既寬且深,其寬在于大樣本全基因組掃描,多人群的驗證,其深入在于需要細(xì)胞組織和動物模型中驗證其機制。在這些研究中,基因流行病學(xué),統(tǒng)計學(xué)和生物信息學(xué)的應(yīng)用也十分重要。
在于某種特定的腎臟病的易感性方面已經(jīng)有大量的遺傳背景的研究,如IgA腎病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,高血壓,糖尿病等。越來越多的研究也開始關(guān)注慢性腎臟病進(jìn)展到一定階段,慢性化的共同通路,所謂的慢性腎臟病的進(jìn)展背景,從目前的臨床生理和病理學(xué)研究主要包括炎癥,纖維化和血流動力學(xué)的改變等方面。
本講座將主要介紹一些集中在共同通路方面的研究,包括GWAS研究,基因組研究和單個基因的研究,主要涉及交感神經(jīng)系統(tǒng),離子通道和離子通道的調(diào)節(jié)方面的基因。通過研究的介紹,大致介紹慢性腎臟病進(jìn)展遺傳背景的研究趨勢和主要方法。
遺傳學(xué)背景的研究對于控制CKD的進(jìn)展有兩方面的益處,一方面通過人群的研究,確定CKD進(jìn)展的相關(guān)基因,然后通過其作用機制的研究,確定調(diào)控CKD進(jìn)展的新因子,為CKD的治療提供新的靶點;另一方面不同基因背景的人群患CKD后,其進(jìn)展速度不同,對現(xiàn)有的治療反應(yīng)有差別,研究不同基因型作用機制的區(qū)別,有助于個體化治療。基于上述認(rèn)識,目前國際上已經(jīng)開始投入大量的科研力量,探討慢性腎臟病進(jìn)展基因背景,如美國的FIND(Family Investigation of Nephropathyand Diabetes,http://Darwin.cwru.edu/FIND)歐洲的European Renal Genome Project(EuReGene,http://www.euregene.org)等。而且陸續(xù)有研究結(jié)果面世。
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