腹膜透析（peritonealdialysis,PD）是終末期腎臟病的主要替代治療方法之一。盡管PD具有操作簡(jiǎn)單、較好地保護(hù)殘余腎功能和血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，然而PD過(guò)程中，腹膜長(zhǎng)期與含糖非生理性的腹透液的接觸，反復(fù)發(fā)作的腹膜炎以及各種細(xì)胞因子包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等均可導(dǎo)致腹膜纖維化，最終引起PD的超濾失敗。更重要的是，腹膜纖維化是PD病人退出的主要原因之一，也是制約PD發(fā)展的主要障礙，而目前尚無(wú)有效防止對(duì)策。因此，探討PD相關(guān)腹膜纖維化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、尋找有效的治療靶標(biāo)，保護(hù)腹膜功能，是目前亟待解決的一個(gè)重要課題。

    研究表明，腹膜纖維化是多種因素共同作用的結(jié)果，主要包括以下幾個(gè)方面：

    1.腹膜透析液的生物不相容性

    目前，我國(guó)使用的腹透液均以葡萄糖作為滲透劑。當(dāng)非生理性的腹透液大量灌入腹腔內(nèi)，PD患者腹膜組織長(zhǎng)期浸泡在含低pH、高糖、乳酸鹽和GDPs的腹透液中，改變了腹腔原來(lái)的生理狀態(tài)，不僅降低了腹腔的局部防御功能，而且使腹膜組織發(fā)生病理性改變。許多研究發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖和葡萄糖降解產(chǎn)物（GDPs）對(duì)腹膜組織的細(xì)胞具有直接的毒性作用，其通過(guò)破壞腹膜間皮細(xì)胞的緊密連接、縫隙連接和黏合連接，以及氧化應(yīng)激和線粒體途徑使腹膜間皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而使腹膜間皮細(xì)胞的丟失，最終破壞了腹膜結(jié)構(gòu)的完整性。此外，腹膜透析液的刺激可使腹膜間皮細(xì)胞分泌大量的炎癥因子和細(xì)胞因子，包括TGF-β。已經(jīng)證明，TGF-β是重要的介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)組織損傷的強(qiáng)效致纖維化因子。我們的研究顯示，高糖誘導(dǎo)的大鼠腹膜纖維化模型中，4周時(shí)腹膜組織明顯增厚、膠原Ⅰ表達(dá)明顯上調(diào)。，同時(shí)腹膜組織TGF-β/Smads信號(hào)通路高度活化。而阻斷TGF-β/Smads信號(hào)通路則顯著減輕大鼠腹膜的增厚和膠原I的上調(diào)表達(dá)。

    2.反復(fù)發(fā)作的腹膜炎

    腹膜炎與腹膜纖維化密切相關(guān)，炎性介質(zhì)導(dǎo)致腹膜纖維化的機(jī)制尚不十分清楚，但已經(jīng)證實(shí)炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素21、腫瘤壞死因子等在腹膜功能受損和腹膜纖維化中起著關(guān)鍵作用。我們的研究表明，LPS能促進(jìn)腹膜VEGF的表達(dá)，使腹膜新生血管的增生，從而增加腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)的有效濾過(guò)面積，減少超濾量。我們通過(guò)基因轉(zhuǎn)染上調(diào)大鼠腹膜組織表達(dá)Smad7則可以顯著抑制LPS介導(dǎo)的大鼠腹膜纖維化模型腹膜組織TGF-β1/Smad信號(hào)通路的高度活化，防止腹膜間皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化過(guò)程、減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，預(yù)防或抑制大鼠腹膜纖維化的發(fā)生，改善腹膜功能。提示，表達(dá)抑制性信號(hào)蛋白Samd7對(duì)于PD相關(guān)腹膜纖維化的防止具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，我們新近的研究發(fā)現(xiàn)，在LPS相關(guān)的急性腹膜炎模型中，LPS誘導(dǎo)腹膜間皮細(xì)胞早期的自噬現(xiàn)象可以抑制LPS誘導(dǎo)的腹膜間皮細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮保護(hù)腹膜間皮細(xì)胞和腹膜功能的作用。因此調(diào)控急性腹膜炎模型中自噬的發(fā)生率可能成為防止腹膜炎的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

    3.腹膜纖維化相關(guān)的miRNA

    非編碼RNA，特別是微小分子RNA（miRNA）調(diào)控基因表達(dá)研究的興起為探索腎臟纖維化發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制提供了新的手段。然而miRNA在腹膜纖維化中的作用及調(diào)控機(jī)制還所知甚少。我們對(duì)大鼠腹膜纖維化模型的芯片分析發(fā)現(xiàn)，大鼠腹膜纖維化的發(fā)生與miR-30a表達(dá)下降有關(guān)。在體外，TGF-β能時(shí)間依賴性地降低腹膜間皮細(xì)胞miR-30a的表達(dá)，而miR-30a靶基因snail的蛋白表達(dá)則顯著增加。提示TGF-β可能通過(guò)Smads非依賴信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)miR-30a的調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響纖維化進(jìn)程。miRNA在腹膜纖維化中的作用機(jī)制尚未完全明確，但隨著對(duì)miRNA調(diào)控機(jī)制的深入探討，必將為腹膜纖維化的防止提供新的理論與治療手段。

    總之，PD相關(guān)性腹膜纖維化發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制非常復(fù)雜，其中，提高腹透液的生物相容性、有效地防止腹膜炎以及基因治療技術(shù)的開(kāi)展，將有助于延緩腹膜纖維化的進(jìn)程，提高透析患者的生存質(zhì)量和長(zhǎng)期存活。