——卒中防控的最佳干預人群

    2015年6月26日，中國卒中學會第一屆學術(shù)大會暨天壇國際腦血管病會議（CSA&TISC）在北京國家會議中心隆重召開。國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心、首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授帶來題為“非致殘性高危缺血性腦血管事件”的精彩報告。詳細內(nèi)容如下：

    中國腦血管疾病病負擔

    中國腦血管病的疾病負擔是最重的，從2010年LANCET雜志發(fā)表的文章中可以看到，中國是全世界卒中發(fā)病率最高、死亡率次高的國家，疾病負擔在全球非常高。

    腦血管病發(fā)病是從易感因素和危險因素的交互作用之后產(chǎn)生亞臨床病變，如果不進行干預則會產(chǎn)生臨床病變，其臨床嚴重程度可分為致殘性卒中和非致殘性卒中，而如果是非致殘性腦血管病，如果再次復發(fā)的話，會發(fā)生致殘性腦血管病，最終使病人死亡。所以中國和全世界比較起來，疾病負擔到底有多重？2010年中國衛(wèi)計委的數(shù)據(jù)顯示，中國腦血管病的死因排在第一位，占136.44/10萬，高于惡性腫瘤和其他疾病。

    中國和西方先進國家比較起來，還有一個不同，美國卒中死亡率在下降，而中國腦血管病每年遞增8%,這個速度依然還在長，這個原因到底是什么，目前還不是很清楚。

    中國腦血管病防控的最佳窗口？

    從防控的角度可能有兩種思路，一種思路是防控普通人，即在亞臨床病變之前來進行防控，這個時候效果會很好，但是在中國這個發(fā)展中國家來講，成本極高，普通人群的依從性會很低，可能不會按照我們的方式去防控。如果發(fā)病之后進行防控的話，這個時候效果會很差，但成本會降低，依從性會提高。所以對我們來講是個兩難的選擇，到底選擇前端還是后端呢？所以在我們中國腦血管病提出了一個最佳防控窗口問題，到底應在哪個地方進行防控？

    從過去的中國卒中登記中可以看到，中國腦血管病和西方一樣，缺血性卒中仍然是主流，占全部腦血管病的72%,在這些病人中，可把病人在缺血之后分為致殘性和非致殘性兩類，如果是致殘性，大家知道目前沒有干預手段，只能等到康復措施。如果是非致殘性，可以把病人分為高危非致殘性和低危非致殘性。所謂低危是指病人是穩(wěn)定的，不會發(fā)生大卒中事件，如果是高危病人，未來可能再次復發(fā)，回到大卒中。關于防控窗口，應該是尋找高危非致殘性腦血管事件，這可能是對中國的成本降低最合適的窗口，所以我再次提出，中國最佳的窗口是高危非致殘性缺血性腦血管病，也是我們下一步的重點。那么現(xiàn)在我們有幾個問題要回答：

    四大問題

    Q:①中國有多少非致殘性缺血性腦血管?。?br />
    A:中國腦血管病流行病學，中國TIA流行病學和知曉率研究、中國國家卒中登記Q:②如何預測非致殘腦血管病的高危狀態(tài)？

    A:缺血性腦血管病預后風險預測的臨床和實驗室研究Q:③高危非致殘缺血性腦血管病的最佳治療手段是什么？

    A:2013年我們發(fā)表了CHANCE研究（雙重抗血小板藥物用于急性非致殘性血管事件高危人群的隨機對照試驗）Q:④我們?nèi)绾问沟梅乐垢鼮榫珳屎透咝В?br />
    A:藥物基因組、藥物蛋白組和顱內(nèi)動脈狹窄的相關研究①中國有多少非致殘性缺血性腦血管?。?br />
    圍繞這項工作，我們團隊做了三項研究，第一個是中國腦血管病流行病學數(shù)據(jù)，第二個是最近剛剛發(fā)表的中國TIA流行病學和知曉率研究，第三個是在過去的幾年間發(fā)表的一系列有關中國國家卒中登記研究。

    中國腦血管病流行病學  從中國流行病學中可以看到，患病率（2010年）超過336.3/10萬人，死亡率（2010年）為103——136.7/10萬人，致殘率（DALYs）接近40/10萬人。從住院卒中登記研究中可以看到，住院期間中國TIA人群比例極低，只占6.2%,美國23%,加拿大27%,中國到底是沒有TIA病人還是TIA病人不住院，這需要一個社區(qū)的流行病學調(diào)查。

    中國TIA流行病學和知曉率研究  我們在之前設計、實施了我國全國范圍的TIA流行病學調(diào)查，剛剛發(fā)表于Neurology雜志，通過這個研究可以看到，中國TIA病人并不少，按照目前患病情況高達2390萬人。而這些病人早期沒有被識別，沒有接受入院治療，所以，TIA的診斷率、治療率低下，治療不規(guī)范，是我國缺血性卒中發(fā)病率高的重要原因。這些病人中有多少是高危的呢？我們對這兩千多萬人進行了**D2評分，發(fā)現(xiàn)**D2≥4分的病人占78.17%,所以高危的人群占2/3,這2/3的人實際上在早期是不穩(wěn)定的。

    中國國家卒中登記  再看一下輕型卒中，我們對兩次登記研究做了對照，2007年CNSR-1,當時輕型卒中與TIA加在一起的話，可以看到占到整個住院的38%,到了CNSR-2的時候，這個數(shù)據(jù)升高到51%.所以，隨著我們醫(yī)療的進步，中國水平的提高，輕的病人越來越多，重的病人越來越少，所以對未來防控輕型卒中和TIA病人有可能在未來的任務中顯得更重，這是我們中國的一個趨勢。針對這個趨勢，我們做了一系列研究來開展針對國人的卒中風險預測因素驗證，我們驗證了國際上已經(jīng)有的危險因素和中國的一些因素，發(fā)現(xiàn)下面這些因素對病人的高危是有影響的。

    對于這些病人，同時也發(fā)現(xiàn)，合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化的病人，尤其是合并顱內(nèi)動脈狹窄的病人1年復發(fā)率更高。入院高NIHSS評分，顱內(nèi)大動脈狹窄，多發(fā)梗死，既往冠心病病史是輕型卒中1年復發(fā)的危險因素。關于輕型卒中病人預后的相關因素，我們也做了回顧性分析，這些分析對未來發(fā)現(xiàn)哪些是高危病人奠定了非常重要的基礎。

    輕型卒中病人在中國國家卒中登記中發(fā)現(xiàn)還有一個重要特征，如果病人很輕的話，其二級預防的長期依從性很差，約1/3的患者出院后3個月時停用至少一種二級預防藥物。在12個月時，大概二級預防藥物依從性低到30%以下，所以長期依從性降低是輕型卒中和TIA病人目前的另外一個不能忽視的現(xiàn)象。

    把剛才的數(shù)據(jù)總結(jié)一下，中國腦血管病有龐大的人群，TIA病人占84.6%,缺血性腦血管比例（78.17%）、非致殘性缺血性腦血管病比例（43.34%）、高危非致殘性缺血性腦血管病比例（41%）都非常高，所以對于中國腦血管病防控，這些人群是不能忽視的。

    ②如何預測非致殘腦血管病的高危狀態(tài)？

    我們之前對腦血管病預后的一系列風險模型進行了預測，而且我們中心在過去十年間對國際上一系列模型也進行了驗證，知道哪些在中國可以用，哪些在中國不能用。之后大家都知道，在所有的預測模型中，就是所有的預測，對復發(fā)的預測，對于輕型卒中都似乎無效。所以我們今年建立了輕型卒中復發(fā)預測模型，這個模型被稱為CHANCE模型。這一預測可以發(fā)現(xiàn)，病人超過60歲，合并高血壓、糖尿病，NIHSS評分特別高，和抗血小板治療有可能對這個病人的結(jié)局是有影響的。我們之后對血液中的分子標志物也進行了一些研究發(fā)現(xiàn)，白細胞增高、同型半胱氨酸升高，超敏C反應蛋白增高和sCD40L/p-PLA2升高，會使病人的復發(fā)風險增加，這對分子標志物的預測也奠定了基礎。同樣，我們也發(fā)現(xiàn)病人合并顱內(nèi)動脈狹窄的人群，復發(fā)也會增加。中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄研究（CICAS）發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動脈狹窄的病人如果合并三個危險因素，其復發(fā)風險會增加數(shù)倍。CHANCE亞組也發(fā)現(xiàn)，伴有顱內(nèi)動脈狹窄的非致殘腦血管病患者90天卒中復發(fā)風險顯著升高。我們對輕型卒中早期惡化也做了一些預測，哪些病人在住院期間會惡化，發(fā)生進展性卒中，我們也建立了自己的因素。小卒中早期神經(jīng)功能惡化是一年卒中復發(fā)的***危險因素。

    ③高危非致殘缺血性腦血管病的最佳治療手段是什么？

    2013年，在中國114家醫(yī)院的參與下，我們研究了早期雙重抗血小板可以抑制輕型卒中/TIA不發(fā)生卒中事件，研究（CHANCE）發(fā)表在2013年《NEJM》雜志上，可以發(fā)現(xiàn)在早期發(fā)病24h使用雙重抗血小板可以減少腦血管病復發(fā)風險32%,且不增加出血風險，成為腦血管病防止復發(fā)的新靶點。在最近《Circulation》剛發(fā)表的1年的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這個療效可以持續(xù)一年。2013年《Circulation》雜志上發(fā)表的薈萃分析聯(lián)合國際的一些雙抗試驗也證實，早期雙抗對輕型卒中/TIA病人降低卒中復發(fā)是有肯定效果的。CHANCE研究結(jié)果被美國AHA/ASA2014年《缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南》采納，被單獨列為抗血小板治療新的臨床推薦意見。同時，CHANCE研究結(jié)果改寫了《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014》。該研究還被國際評為2013年神經(jīng)病學領域年度十大進展之一，到目前也被超過112萬研究所引用。

    ④我們?nèi)绾问沟梅乐垢鼮榫珳屎透咝В?br />
    我們對氯吡格雷藥物基因組、阿司匹林藥物基因組、抗血小板藥物蛋白組和顱內(nèi)動脈狹窄亞組進行了進一步的分析，發(fā)現(xiàn)在中國病人中，氯吡格雷藥物基因組和西方是不一樣的，中國氯吡格雷慢代謝和中間代謝的人超過50%,這個是我們未來中國防控的一個非常重要的需要考慮的因素。同樣發(fā)現(xiàn)，在阿司匹林藥物基因組中，對血小板表面受體、環(huán)氧化酶、凝血因子、活化因子乙酰水解酶受體基因變異可能影響阿司匹林療效。

    藥物蛋白方面，我們研究了一系列蛋白發(fā)現(xiàn)有三個蛋白可以影響抗血小板藥物療效，其中最重要的是血中的糖化白蛋白（GA），這個研究發(fā)表在《Neurology》雜志上。研究發(fā)現(xiàn)，GA能夠區(qū)分氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林和單用阿司匹林對預防卒中復發(fā)的作用。當血中GA增加的時候，雙抗的療效降低30%.所以，這為未來更精準的選擇藥物奠定了基礎。我們還對CHANCE的顱內(nèi)動脈狹窄的亞組做了分析，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的高危TIA和小卒中患者雙聯(lián)抗血小板治療獲益可能更大。

    在顱內(nèi)動脈狹窄方面，我們還有一項研究，建立了國際上首個顱內(nèi)動脈狹窄血流儲備分數(shù)（FFR）評價云計算平臺，這個是我們和中國科學院深圳先進技術(shù)研究院合作新建的一個平臺，第一次用無創(chuàng)的方式來計算顱內(nèi)動脈狹窄血流儲備情況，同時我們也在國內(nèi)研發(fā)了首個顱內(nèi)動脈狹窄治療的藥物涂層支架，這個支架在天津已經(jīng)生產(chǎn)，正在做臨床試驗，預計這個試驗結(jié)束之后，將會開展藥物涂層支架對顱內(nèi)動脈狹窄下一步的研究。那么，我們?nèi)绾伟堰@種成果推廣至更多的人群呢，在今年我們開展了幾項工作，想在中國推廣數(shù)以千計的醫(yī)院使用這種新治療方式。我們團隊圍繞這項工作一共發(fā)表了117篇SCI文章，累計影響因子525,這也為我們中國最佳防控窗口奠定了一個非常好的基礎。

    應對HR-NICE的策略

    下一步的工作，我們想在中國卒中協(xié)會的平臺下，在中國建立這些高危病人優(yōu)先住院制度，也建立非致殘缺血性腦血管事件的專病門診，出版非致殘缺血性腦血管病臨床指南和臨床路徑，同時也開展非致殘缺血性腦血管病醫(yī)生教育活動，以及通過中國的媒體開展非致殘缺血性腦血管病患者教育活動，通過這些活動，能夠使最佳窗口人群在中國得到落實，使中國腦血管病在發(fā)病的時候得到控制。