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無癥狀多發(fā)性骨髓瘤診治的若干問題

2013-12-27 11:46 閱讀:5076 來源:醫(yī)脈通 作者:孫福慶 責任編輯:云霄飄逸
[導(dǎo)讀] 無癥狀性多發(fā)性骨髓瘤,也稱為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤,與意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)相似,后者被認為是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展過程中的早期階段,而冒煙型多發(fā)性骨髓瘤則是處于MGUS和多發(fā)性骨髓瘤之間的階段。

    無癥狀性多發(fā)性骨髓瘤,也稱為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤,與意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)相似,后者被認為是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展過程中的早期階段,而冒煙型多發(fā)性骨髓瘤則是處于MGUS和多發(fā)性骨髓瘤之間的階段。

    MGUS每年進展為有癥狀多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生率約為1%,而冒煙型多發(fā)性骨髓瘤進展為多發(fā)性骨髓瘤的概率逐年降低,診斷后最初5年內(nèi)為10%,第2個5年內(nèi)降至3%,而在隨后10年內(nèi)降至1%.隨著多發(fā)性骨髓瘤研究的進展,目前對冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的認識更加深入。

    一、標準

    2003年國際骨髓瘤工作組(IMWG)首次統(tǒng)一了冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準,定義為血清單克隆M蛋白≥30和(或)骨髓單克隆漿細胞比例≥10%,無貧血、骨病變、高鈣血癥、腎功能受損等終末器官損害。

    最近Rajkumar等提出,冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診斷標準中骨髓單克隆漿細胞比例應(yīng)強調(diào)上限值60%,因為漿細胞比例大于60%的患者,臨床上多在2年內(nèi)進展為多發(fā)性骨髓瘤,因此在診斷時應(yīng)該定義為多發(fā)性骨髓瘤,且需要立即治療。

    臨床上診斷冒煙型多發(fā)性骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤,主要區(qū)別在于終末器官的損害,其診斷標準依賴于所采用檢測方法的特異性和敏感性。鑒于檢測技術(shù)的快速發(fā)展,對于終末器官損害的定義,可能會在未來幾年內(nèi)發(fā)生改變,這將對臨床上多發(fā)性骨髓瘤前期病變的診斷及治療產(chǎn)生直接影口向。

    二、治療進展

    既往認為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤僅需隨訪觀察。而隨著多發(fā)性骨髓瘤治療藥物的研究進展,在權(quán)衡藥物毒副反應(yīng)及療效的同日寸,不少研究者開始試圖探索并進行冒煙型多發(fā)性骨髓瘤早期治療,以期延緩疾病進展時間。

    早在20世紀,已有研究者比較了在冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診斷當時及疾病進展日寸分別給予馬法蘭聯(lián)合**治療的效率,遺憾的是,兩組患者的治療反應(yīng)、生存期及疾病進展日寸間無明顯。

    此后,沙力度胺亦被用于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療。Rajkumar等對16例冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者給予沙力度胺單藥治療,其中6例患者獲得部分緩解(PR),5例患者達到微小緩解(MR)。

    另外兩項Ⅱ期臨床試驗將沙力度胺單藥用于治療29例和28例冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者,沙力度胺起始劑量為200mg/d,之后根據(jù)患者的耐受情況逐漸加量,直至最大劑量600——800mg/d,結(jié)果顯示30%以上的患者達到PR,但并不能延緩疾病進展,而且副作用明顯,包括深靜脈血栓形成、神經(jīng)毒性和消化道癥狀等。

    另外,也有研究者將白細胞介素(IL)-1受體拮抗劑Anakinra、姜黃素、特異性COX-2抑制劑Celecoxib、m-3脂肪酸、綠茶提取物等用于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療隨著雙膦酸鹽的臨床應(yīng)用及其預(yù)防骨病變相關(guān)事件及抗腫瘤的雙重作用,研究者開始探究其在冒煙型多發(fā)性骨髓瘤中的作用,一項帕米膦酸治療早期多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗證實其可有效降低骨病變相關(guān)事件,但對疾病進展時間(TTP)無影響。

    之后一項研究唑來膦酸單藥治療smm的Ⅲ期臨床試驗得到了同樣的結(jié)果。鑒于雙膦酸鹽單藥治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的局限性,于是研究者開始著眼于聯(lián)合用藥,以期進一步獲得更好的療效。Barl0gle等[12]聯(lián)合沙力度胺及帕米膦酸用于治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者。

    最新Whag等報道與單用唑來膦酸相比,沙力度胺聯(lián)合唑來膦酸可有效降低冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者進展為多發(fā)性骨髓瘤的時間。雖然上述研究結(jié)果一定程度上反映了早期治療的有效性,但受樣本量少等諸多因素的限制,結(jié)果仍需要通過多中心、大樣本、隨機對照的臨床試驗進一步證實。

    三、危險分層模型


    上述研究并沒有在人組冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者中區(qū)分高危、低?;颊?,對于低危患者,很大一部分患者可能不會發(fā)展成多發(fā)性骨髓瘤,若對他們進行預(yù)防性化療非但無益反而有害健康,而對于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者中具潛在疾病進展的高風險患者,則推薦立即給予治療來延緩疾病的進展。

    于是不少學者提出了一系列冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后指標,用于評估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤進展為癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的風險,以期識別其中的高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者。

    目前用于評估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤疾病進展風險的危險分層體系主要包括美國MayoClinic危險分層模型和西班牙PETHEMA危險分層模型。MayoClinic模型評估指標主要包括:(1)M蛋白濃度≥30g/L;(2)血清游離輕鏈(SFLC)比值<1/8或者>8;(3)骨髓槳細胞≥10%.

    5年隨訪結(jié)果顯示具上述1項、2項和‘項危險因素的冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者,其平均進展為多發(fā)性骨髓瘤的風險分別為25%、51%和76%.

    西班牙PETHEMA危險分層不良因素包括:(1)異常槳細胞數(shù)與骨髓槳細胞總數(shù)比值≥95%;(2)免疫麻痹,即1——2種正常的免疫球蛋白低于正常下限。

    無上述2項危險因素、具上述1項或者2項的患者,其5年內(nèi)疾病進展風險分別為4%、46%和72%.臨床危險分層模型的提出為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診療提供了良好的指導(dǎo)作用。

    但研究者對上述2個模型的一致性進行驗證后發(fā)現(xiàn),兩者差異具統(tǒng)計學意義,即對同一患者危險分層的評價存在不同的結(jié)果。

    因此,尚需要更完善的模型來評估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤個體化危險分層體系。也有研究者對上述指標進一步探索更新,認為骨髓槳細胞比例≥60%,SFLC比值≥100,正電子發(fā)射計算機體層成像CT(PET-CT)或MRI發(fā)現(xiàn)有骨病變或髓外浸潤是冒煙型多發(fā)性骨髓瘤進展為多發(fā)性骨髓瘤的主要預(yù)測指標,這部分患者需要立即治療。

    此外,研究者試圖通過分子及免疫表型標志、遺傳學異常等新的指標來預(yù)測冒煙型多發(fā)性骨髓瘤向多發(fā)性骨髓瘤進展的風險。Pawa等發(fā)現(xiàn)槳細胞CDffl高度表達可作為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的不良預(yù)后因子。Rajkumar等發(fā)

    現(xiàn)存在t(4;14)異常的冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者,其TTP和總生存(OS)均明顯短于t(11;14)異?;颊?。Bianchi等提出外周血高槳細胞水平(>5x10^6/L或>5%,即每100個外周血單個核細胞中的比例)的冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者在診斷最初2年內(nèi)進展為多發(fā)性骨髓瘤的風險明顯升高。

    也有研究者試圖利用基因表達探針模型來區(qū)分高、低危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者,但已有關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤危險分層的基因表達結(jié)果并不理想。

    綜上,當前冒煙型多發(fā)性骨髓瘤危險分層體系主要基于異常槳細胞免疫表型、槳細胞比例、M蛋白水平、sFLC比值、單克隆蛋白的類型(IgA型易進展)、異常的MRI檢查結(jié)果、骨髓累及程度和未累及的免疫球蛋白水平下降等。

    四、高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者治療進展

    一系列危險因素的提出,有助于識別冒煙型多發(fā)性骨髓瘤高危患者并適時進行治療。而隨著高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者概念的提出,針對這部分患者的治療研究也拉開了序幕。

    Rajkumar正在進行一項PETHEMAⅢ期臨床試驗,觀察來那度胺聯(lián)合**治療高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的療效,已有中位32個月的隨訪數(shù)據(jù)顯,與對照組,那胺合塞米松治組患者的TTP和OS明顯延長,且可耐受,但由于該試驗是聯(lián)合應(yīng)用,無**確區(qū)分2種藥物各自對治療的貢獻。

    美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)/美國西南腫瘤協(xié)作組(SWOG)正啟動一項來那度胺單藥治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的研究。此外,眾多治療高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗正在進行中,包括針對單克隆抗體的藥物如IPH2101[抗殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR),NCT01222286和NCT01248455]、BHQ880(抗DKK1,NCT01302886)、Elotuzumab(抗CS1,NCT01441973)、Slituximab(抗IL-6,NCT01219010和NCT01484275),以及蛋白酶體抑制劑硼替佐米(NCT00983346)和新一代蛋白酶體抑制劑Carfiizomib(NCT01572480)、MLN9708(NCT01660997)等的應(yīng)用。

    而新近如自然殺傷T細胞對冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的作用等研究[6]為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤治療開拓了新的領(lǐng)域,相信在高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的治療上會有新的突破。

    五、爭議與思考

    近年來的臨床研究正在挑戰(zhàn)對于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤等待和觀察的傳統(tǒng)觀點。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤中約50%的患者在診斷5年內(nèi)并不出現(xiàn)終末器官損害,而其中約30%的患者在10年內(nèi)仍然保持無癥狀狀態(tài)。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤是否應(yīng)早期治療仍存在爭議。

    不推薦冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者常規(guī)給予化療,主要是考慮到藥物的毒副反應(yīng)及患者的耐受性。目前指南推薦冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的標準治療仍是密切隨訪觀察,直到出現(xiàn)疾病進展。最近更新的2013版梅奧mSMART指南提出了冒煙型多發(fā)性骨髓瘤開始治療的指征:骨髓槳細胞比例大于60%;顯著異常sFLC比值;PET-CT或者MRI檢查發(fā)現(xiàn)骨病變或者髓外侵犯。

    高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者需要及時治療,但是,目前臨床上應(yīng)用的危險分層模型具有明顯的不一致性,如何精確地在冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者診斷時篩選出今后將進展為有癥狀多發(fā)性骨髓瘤的這部分患者,仍是目前存在的最大難題之一。

    可見如果能夠建立準確地識別高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的危險分層體系,將是冒煙型多發(fā)性骨髓瘤治療的重大突破。另一個存在爭議的問題,是如何進行治療終點的選擇。

    目前大部分研究均從療效反應(yīng)、療效持續(xù)時間、TTP、無進展生存期、藥物毒副作用等來評估不同藥物治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的效果,而從患者的OS方面著眼較少,因此我們還需要考慮到藥物治療在延長患者OS中的重要作用,提高患者生存質(zhì)量。

    綜上,冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者診斷時即需進行治療還是暫緩治療?臨床上對高?;颊哌M行治療,而對低危患者隨訪觀察?

    目前仍缺乏相應(yīng)多中心隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù)來驗證這些問題,藥物長期使用的毒副作用仍是制約治療的關(guān)鍵,而更完善、更準確評估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者個體化危險分層體系的建立將為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療提供新的思路,新藥的臨床試驗正在進行中,也為未來冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了更多的理論依據(jù)。

 

 


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