目前干擾素和核苷（酸）類似物抗病毒治療對慢性乙型肝炎已取得一定的療效，然而，目前治療策略不能有效清除肝細(xì)胞核內(nèi)的共價閉合環(huán)狀DNA,停藥后容易復(fù)發(fā)。若要達(dá)到完全控制或清除乙肝病毒感染的目標(biāo)，則須打破患者免疫耐受，激活機(jī)體特異性抗病毒免疫功能，從而獲得持久的免疫控制。經(jīng)過國內(nèi)外學(xué)者多年的深入研究，雖然尚未完全闡明乙肝病毒的免疫致病機(jī)制，但是通過免疫調(diào)節(jié)來激活機(jī)體抗病毒免疫功能的策略已被證實有效。在此對這一年的乙肝免疫研究進(jìn)展略作陳述，有助于我們了解乙肝病毒與免疫的相互作用以及提出針對慢性乙型肝炎治療的新策略。

    關(guān)鍵詞：免疫耐受

    慢性乙肝病毒感染者的免疫學(xué)特點(diǎn)主要表現(xiàn)為不同程度的免疫耐受，乙肝病毒相關(guān)的抗原呈遞細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量減少、功能減弱、輔助性T細(xì)胞（Th1/Th2）失衡，抗病毒相關(guān)的細(xì)胞因子異常等。肝臟作為“免疫豁免”器官，對于系統(tǒng)免疫耐受的誘導(dǎo)起關(guān)鍵作用，但是乙肝病毒持續(xù)感染誘導(dǎo)的肝臟固有免疫耐受影響系統(tǒng)獲得性免疫的機(jī)制并不清楚。

    國內(nèi)田志剛研究團(tuán)隊利用慢性乙肝病毒感染的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)枯否細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素（IL）10誘導(dǎo)肝臟固有免疫耐受，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答失能。同時，研究者還報道，負(fù)載單鏈RNA和HBx沉默短發(fā)夾RNA的雙向功能性載體，可通過激活干擾素（IFN）α與Toll樣受體（TLR）7通路打破免疫耐受，恢復(fù)受損的抗乙肝病毒的肝臟固有免疫和系統(tǒng)獲得性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生CD8+T細(xì)胞、IFN-γ和乙肝病毒表面抗體，從而清除乙肝病毒。

    關(guān)鍵詞：天然免疫

    自然殺傷細(xì)胞（NK）作為天然免疫第一道防線的重要組成部分，對調(diào)節(jié)病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)發(fā)揮舉足輕重的作用。最近的研究報道，NK細(xì)胞抑制性受體（NKG2A）抑制了乙肝病毒感染者NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。另外，慢性乙型肝炎患者肝內(nèi)CD8+T細(xì)胞高表達(dá)的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（T**L）受體，可被活化的NK細(xì)胞通過T**L直接接觸而發(fā)生凋亡。

    天然免疫的另一免疫應(yīng)答分子是TLR,可識別多種病原體成分，是連接天然免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)的橋梁。目前部分研究提示，乙肝病毒基因編碼的病毒蛋白具有拮抗TLR2介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答作用，可能與乙型肝炎慢性化有關(guān)。

    廣州南方醫(yī)院張小勇等研究報道，TLR2配體激活胞內(nèi)NF-κB、PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，促進(jìn)肝細(xì)胞分泌促炎因子，抑制在HepG2.2.15細(xì)胞和原代土撥鼠肝細(xì)胞中乙肝病毒/土撥鼠肝炎病毒（WHV）的**和基因表達(dá)。在急性WHV感染或恩替卡韋治療的慢性WHV攜帶者中，人外周血單個核細(xì)胞（PBMC）表達(dá)的TLR2與血清中WHV DNA滴度呈負(fù)相關(guān)，提示經(jīng)過有效的抗病毒治療，可改善TLR2介導(dǎo)的天然免疫功能。

    關(guān)鍵詞：獲得性免疫

    乙肝病毒的清除需要天然免疫和獲得性免疫的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，后者中至關(guān)重要的免疫細(xì)胞之一是病毒特異性的CD8+T細(xì)胞，其主要通過釋放穿孔素和顆粒酶殺傷病毒感染的細(xì)胞，但慢性乙肝病毒感染普遍表現(xiàn)為病毒特異性CD8+T細(xì)胞數(shù)量及功能處于耗竭狀態(tài)，使機(jī)體無法清除病毒導(dǎo)致病程遷延加重。

    有關(guān)CD8+T細(xì)胞耗竭機(jī)制研究的代表性分子是程序性死亡受體（PD-1）及其配體PD-L1.目前研究報道B細(xì)胞及T細(xì)胞的弱化子（BTLA）與PD-1的共表達(dá)會加劇T細(xì)胞的功能耗竭，而阻斷PD-1和BTLA后可以恢復(fù)T細(xì)胞應(yīng)答。北京大學(xué)第一醫(yī)院侯（Hou）等報道，經(jīng)抗病毒治療后，發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答患者的CD8+T 細(xì)胞表面的PD-1快速下調(diào)，與未發(fā)生者有顯著差異，伴隨血清中IFN-γ誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）的顯著下降，有利于提高抗病毒療效，提示這兩者的動態(tài)變化可作為預(yù)測病毒學(xué)應(yīng)答的指標(biāo)。

    關(guān)鍵詞：免疫調(diào)節(jié)

    抗乙肝病毒治療的最終目的是實現(xiàn)乙肝病毒特異性免疫功能的重建，達(dá)到乙肝病毒e抗原（HBeAg）和乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，IL-21是近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，具有廣泛高效的免疫職能。

    多項研究已證實，IL-21能增強(qiáng)B、T及NK細(xì)胞的免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)功能，在慢性病毒感染過程中發(fā)揮重要作用。美國普布立奧沃（Publicover）等通過乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠模型證明，成年小鼠能有效清除乙肝病毒，這與其肝臟內(nèi)的IL-21水平顯著高于幼年小鼠有關(guān)。廣州南方醫(yī)院馬世武等提出，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療后12周，血清IL-21的水平可作為***的免疫指標(biāo)預(yù)測患者治療52周能否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。廣州南方醫(yī)院李詠茵等 研究表明，外周血Tfh細(xì)胞（CXCR5+CD4+T）的頻數(shù)在發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中較高，體外實驗證明這群細(xì)胞可通過分泌IL-21促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生HBeAb,從而有利于HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

    上述研究闡明了IL-21在免疫調(diào)控乙肝病毒中的作用，有助于指導(dǎo)臨床治療。

    關(guān)鍵詞：免疫治療

    由于現(xiàn)有抗病毒藥物治療效果并不理想，難以達(dá)到停藥的標(biāo)準(zhǔn)，近年來乙肝免疫治療的研究成為熱點(diǎn)，有望成為抗病毒藥物的輔助手段。

    最新研究結(jié)果表明 ,負(fù)載乙肝病毒亞病毒顆粒（乙肝病毒svp）的樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗可以打破乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠的免疫耐受，可觀察到乙肝病毒特異性的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，但不足以控制病毒。第四軍醫(yī)大學(xué)羅（Luo）等的臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)乙肝病毒相關(guān)肽段負(fù)載的自體DC回輸可使部分患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、病毒量下降和轉(zhuǎn)氨酶趨于正常。最近，一項自體DC疫苗聯(lián)合長效IFN-α治療慢性乙型肝炎患者的臨床研究正在進(jìn)行中。因此，若能充分發(fā)揮自體DC疫苗的功能，重建其強(qiáng)大的抗原提呈作用，將為慢性乙型肝炎患者的治療帶來更好的前景。

    另外，免疫治療已經(jīng)成為肝細(xì)胞癌（HCC）的輔助治療手段之一。新加坡戈（Koh）等研究顯示，在HCC移植瘤模型中，應(yīng)用電轉(zhuǎn)化法獲得的短時表達(dá)乙肝病毒特異性TCR的CD8+T細(xì)胞可有效阻止腫瘤細(xì)胞種植或抑制其生長。亦有學(xué)者報告，與HBsAg陰性HCC患者相比，HBsAg陽性HCC患者的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）不僅頻數(shù)較高，且在體外**更易生長和增殖，具有更強(qiáng)的識別能力和殺傷活性，提示有利于殺傷腫瘤細(xì)胞。

    小結(jié)

    綜上所述，盡管近幾年來慢性乙肝病毒感染免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究取得了令人矚目的進(jìn)展，但慢性乙肝病毒感染治療后如何獲得持久免疫控制仍是世界范圍內(nèi)的科學(xué)難題。中國作為乙肝大國，隨著整體科研水平的提高和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的助力作用，在該領(lǐng)域的研究成果已經(jīng)獲得國際同行的認(rèn)可，如2012年北京生命科學(xué)研究所李文輝研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體——鈉離子?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽 （NTCP），從分子水平闡釋了乙肝病毒感染宿主細(xì)胞的機(jī)制，有助于研究靶向抗乙肝病毒治療的新藥。在未來的幾年，期待給全世界的乙肝患者、臨床工作者和科研人員帶來更多的研究突破。