光動力治療（Photodynamic therapy，PDT）是完全不同于手術(shù)、放療、化療和免疫治療之后的又一種正在研究、快速發(fā)展中的嶄新療法，在臨床應(yīng)用方面，不少國家已經(jīng)將PDT視為治療早期腫瘤以及減緩?fù)砥谀[瘤患者癥狀的一項常規(guī)手段。PDT通過結(jié)合光敏劑藥物、光照、組織內(nèi)的氧分子發(fā)生光動力反應(yīng)，生成活性氧成分(ROS)實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的選擇性損傷，而這種損傷既可帶來有利的方面，又可帶來不利的方面。因此，從細(xì)胞和分子機制上研究PDT對腫瘤微環(huán)境的產(chǎn)生的直接和間接影響對于將PDT能夠更好地應(yīng)用于臨床治療是非常重要的。下面主要從三個方面分別闡述PDT對腫瘤微環(huán)境的影響：

　　首先，PDT能夠改變腫瘤微環(huán)境內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和細(xì)胞粘連蛋白。PDT通過改變細(xì)胞外基質(zhì)抑制了腫瘤微環(huán)境內(nèi)所有細(xì)胞的黏附、遷移和生長。此外，PDT也對細(xì)胞表面粘連蛋白造成了直接損傷，并降低了整合蛋白和鈣粘蛋白的黏附能力。還有，PDT使得在內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞間黏附分子（ICAM）和血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)也相應(yīng)減少了，但內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的E-選擇蛋白水平的升高卻提升了中性粒細(xì)胞的黏附能力，因而該中性粒細(xì)胞內(nèi)的ICAM-1配體CD11b和CD11c也升高了。PDT還可以使內(nèi)皮細(xì)胞收縮，從而讓中性粒細(xì)胞通過β2-整合蛋白黏附受體向內(nèi)皮下基質(zhì)的腫瘤細(xì)胞方向黏附，加劇腫瘤的損傷?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）存在于退化的細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)，它對腫瘤細(xì)胞的血管增生、侵襲和轉(zhuǎn)移均有促進(jìn)作用。PDT通過對膠原基質(zhì)產(chǎn)生交聯(lián)作用可抑制大部分MMPs。

　　其次，PDT可以誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的抗腫瘤免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答。PDT使瀕臨死亡的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生諸如熱休克蛋白的危險信號分子，特別是熱休克蛋白70。而這些危險信號分子可促使許多細(xì)胞因子、黏附分子、協(xié)同刺激分子以及重要的免疫基因高表達(dá)，也促使著組胺和血清素從被破壞的脈管系統(tǒng)里釋放出來，這一系列連鎖反應(yīng)誘發(fā)了補體的激活，也使得中性粒細(xì)胞以及其他炎癥細(xì)胞大量聚集到靶腫瘤細(xì)胞上，從而加劇腫瘤細(xì)胞的損傷。在PDT的激活下，感應(yīng)到死亡的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的危險信號分子的樹突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)移到了腫瘤浸潤的淋巴結(jié)并激活淋巴結(jié)內(nèi)的T細(xì)胞。雖然在某些情況下，PDT會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，但通過調(diào)節(jié)治療方案，這個問題是可以得到解決的。相比目前抑制免疫系統(tǒng)的化療和放射療法，PDT在激活免疫應(yīng)答方面便具有了十分顯著的優(yōu)勢。

　　最后，PDT的不足之處，據(jù)相關(guān)研究，PDT對腫瘤造成的低氧環(huán)境誘發(fā)了自噬，而自噬本身又抵抗了PDT的治療效果。當(dāng)用PDT治療腫瘤時，PDT首先直接殺死腫瘤細(xì)胞，并切斷腫瘤的血管并改變細(xì)胞外基質(zhì)，隨后腫瘤細(xì)胞激活細(xì)胞死亡通路，比如凋亡，還激活了細(xì)胞復(fù)活通路，比如自噬。雖然自噬在未經(jīng)治療的腫瘤細(xì)胞里就很活躍，但經(jīng)過PDT治療誘導(dǎo)產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）和ROS后，更加深了自噬的活躍程度。此外，PDT對腫瘤內(nèi)血管的破壞造成了細(xì)胞營養(yǎng)缺乏和缺氧，這些都會加劇自噬。待自噬使腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長時，生存下來的腫瘤細(xì)胞便適應(yīng)了受到應(yīng)激的微環(huán)境，從而重新建立腫瘤的脈管系統(tǒng)。漸漸地，恢復(fù)生長的腫瘤細(xì)胞復(fù)活后也對隨后的PDT產(chǎn)生了抵制。

　　值得注意的是，因光敏劑的種類和劑量的選擇差異，PDT對腫瘤微環(huán)境的作用大小也會受到不同程度的影響。

　　總而言之，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、破壞細(xì)胞外基質(zhì)、抑制腫瘤的自噬活動以及優(yōu)化臨床應(yīng)用方案以促進(jìn)機體免疫應(yīng)答等方式，都是提高腫瘤的治療效果的一些關(guān)鍵之處。此外，PDT與其他化療或放療方案的結(jié)合，可能會大大地提高光動力治療腫瘤的效果。
　　L. Milla Sanabria et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1835 (2013) 36–45