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與時(shí)俱進(jìn):談?wù)勀ば阅I病的新進(jìn)展

2015-08-26 11:09 閱讀:1983 來(lái)源:丁香園 責(zé)任編輯:李思民
[導(dǎo)讀] 來(lái)自法國(guó)索邦大學(xué)的 Ronco 和 Debiec 教授近期在 The Lancet 雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于膜性腎病研究和治療新進(jìn)展的綜述,總結(jié)了過(guò)去 13 年里有關(guān)膜性腎?。∕N)發(fā)病機(jī)制,診斷和治療方面的新進(jìn)展。本文編譯了其中與臨床較為相關(guān)的部分,供同道一起學(xué)習(xí)。

    來(lái)自法國(guó)索邦大學(xué)的 Ronco 和 Debiec 教授近期在 The Lancet 雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于膜性腎病研究和治療新進(jìn)展的綜述,總結(jié)了過(guò)去 13 年里有關(guān)膜性腎病(MN)發(fā)病機(jī)制,診斷和治療方面的新進(jìn)展。本文編譯了其中與臨床較為相關(guān)的部分,供同道一起學(xué)習(xí)。

    膜性腎病的流行病學(xué)和臨床特征

    世界范圍內(nèi),成人 MN 的年度發(fā)病率是 1 個(gè)新發(fā)病例/100000 人/年,也就是歐洲每年有 10000 個(gè)新發(fā)病例。MN 可影響所有年齡和種族的患者,但是在男性中較女性中更多(性別比 = 2:1),發(fā)病高峰在 30-50 歲。年輕女性中的 MN 要高度懷疑狼瘡的可能性。兒童中 MN 不常見(jiàn)(來(lái)自?xún)和哪I活檢標(biāo)本中 MN<5%)。MN 常常與乙型肝炎有關(guān),較少與自身免疫性疾病或甲狀腺疾病有關(guān)。

    60-80%MN 患者表現(xiàn)為腎病綜合征,剩余的表現(xiàn)為無(wú)癥狀的蛋白尿(<3.5 g/24 h),其中 60% 會(huì)進(jìn)展至完全的腎病綜合征。鏡下血尿發(fā)生于 50% 的 MN 患者中,但是大量血尿和紅細(xì)胞管型很少見(jiàn)。80%MN 患者起病時(shí)血壓和腎小球?yàn)V過(guò)率正常。急性腎損傷少見(jiàn),可能由于過(guò)度利尿?qū)е碌牡脱萘?,急性雙側(cè)深靜脈血栓形成,藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性腎炎或疊加有新月體性腎小球腎炎所導(dǎo)致。

    MN 是一個(gè)慢性疾病,可以自發(fā)緩解和復(fù)發(fā)。常常在起病后的頭 2 年里 , 大約 40% 的病例能自發(fā)緩解,。預(yù)測(cè)自發(fā)緩解的因子是基線(xiàn)時(shí)的蛋白尿水平<8 g/d,女性,年齡<50 歲,起病時(shí)腎功能良好。另外 2/3 患者可以平分為持續(xù)存在蛋白尿但腎功能長(zhǎng)期維持者和雖然接受免疫抑制治療但仍進(jìn)展至腎衰竭者。MN 仍然是原發(fā)性腎小球腎炎中導(dǎo)致終末期腎臟?。‥SRD)第二位或第三位的病因。

    膜性腎病的病理改變

    在 MN 早期階段,光鏡下腎小球結(jié)構(gòu)正常,只能通過(guò)免疫熒光和電鏡做出診斷。下一階段是以毛細(xì)血管壁均勻增厚為特征。早期反應(yīng)腎小球基底膜之間沉積物的被稱(chēng)為尖峰。隨著疾病進(jìn)展,沉積物并入腎小球基底膜,看起來(lái)似乎是免疫沉積物被吸收了。疾病進(jìn)一步進(jìn)展,間質(zhì)纖維化和腎小球硬化便出現(xiàn)了。

    診斷特發(fā)性和繼發(fā)性 MN 都有賴(lài)于發(fā)現(xiàn) IgG 顆粒樣沉積在腎小球毛細(xì)血管袢。在這些沉積物中往往可見(jiàn)補(bǔ)體 C3 和 C4。出現(xiàn) C1q 提示繼發(fā)性 MN,尤其是與 SLE 有關(guān)。此外活檢標(biāo)本應(yīng)常規(guī)進(jìn)行 PLA2R 抗原和 IgG 亞型的染色。在特發(fā)性 MN 中主要是 IgG4,而在繼發(fā)性 MN 中主要是 IgG1 和 IgG2 亞型。

    電鏡下,顯著的損傷時(shí)上皮下電子致密物沉積,足細(xì)胞足突融合。疾病可以根據(jù)上皮下免疫復(fù)合物被腎小球基底膜圍繞的程度進(jìn)行分期。

    確定人類(lèi)膜性腎病的靶抗原和風(fēng)險(xiǎn)基因


    對(duì) MN 病理生理方面研究的主要進(jìn)展開(kāi)始于 2000 年早期。2002 年,足細(xì)胞中性?xún)?nèi)肽酶在同種免疫性新生兒腎病中被確定為循環(huán)抗體的靶抗原。中性?xún)?nèi)肽酶相關(guān)的同種免疫性腎小球病定義了一個(gè)由母嬰不相容所導(dǎo)致的新型的器官特異性的疾病,雖然這一疾病很少見(jiàn),分析其致病機(jī)制為足細(xì)胞抗原可以導(dǎo)致人類(lèi) MN 的概念提供了證據(jù),為日后確定 PLA2R 參與成人 MN 打下了基礎(chǔ)。

    此后許多年尋找特發(fā)性 MN 靶抗原的研究都不成功。在 2009 年-2014 年期間,通過(guò)使用人類(lèi)腎小球微切割,代謝組學(xué)技術(shù)和高通量技術(shù)等方法,兩種足細(xì)胞蛋白被確定。

    第一個(gè)主要自身抗原是 M 型 PLA2R。在 70% 特發(fā)性 MN 患者的循環(huán)中檢測(cè)到針對(duì) PLA2R 的自身抗體。第二個(gè)自身抗原是 THSD7A,在 5-10% 抗 PLA2R 陰性的特發(fā)性 MN 患者的循環(huán)中檢測(cè)到針對(duì)這一蛋白的自身抗體。PLA2R 和 THSD7A 在正常人腎小球中可以檢測(cè)到,這兩種抗原均與 IgG4 共定位于上皮下的沉積物內(nèi)。

    此外,洗脫于活檢標(biāo)本的 IgG 與重組的 PLA2R 和 THSD7A 起反應(yīng)。PLA2R 和 THSD7A 具有相似的結(jié)構(gòu)和生化特性。識(shí)別這兩種抗原的自身抗體主要是 IgG4 亞型。有趣的是,特發(fā)性 MN 患者要么對(duì) PLA2R 起自身免疫反應(yīng),要么對(duì) THSD7A 發(fā)生自身免疫反應(yīng),但不會(huì)同時(shí)對(duì)兩種抗原起反應(yīng)。這就提示 PLA2R 相關(guān)的 MN 和 THSD7A 相關(guān)的 MN 是兩種***的分子機(jī)制,這些抗原是特發(fā)性 MN 的主要靶點(diǎn)。

    非足細(xì)胞抗原是繼發(fā)性 MN 主要的作用因子。在小于 5 歲的兒童中確定了陽(yáng)離子化牛血清白蛋白(BSA)是主要的抗原,血清抗 BSA 抗體(IgG1 和 IgG4)滴度很高。如果由于早期暴露于牛乳制品使 BSA 成為常見(jiàn)的飲食抗原,那其它的飲食和環(huán)境抗原也可能通過(guò)相似的機(jī)制導(dǎo)致疾病。如乙型和丙型肝炎病毒,溶酶體貯存病治療中酶缺乏所使用的替代治療的酶,也可能參與了繼發(fā)性 MN。

    雖然 MN 不是典型的遺傳性疾病,但是在大鼠和小鼠的疾病模型以及歐洲白種人中證實(shí)了遺傳因素的影響,顯示出單倍型 HLA-B8DR3 和其它 HLA Ⅱ類(lèi)免疫反應(yīng)基因與 MN 之間較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。全基因組關(guān)聯(lián)(GWAS)研究報(bào)道了在歐洲白種人中 6p21 HLA-DQA1 和 2q24PLA2R1 位點(diǎn)與特發(fā)性 MN 之間高度的相關(guān)性。

    膜性腎病的診斷

    在過(guò)去的 3 年里,許多關(guān)于不同病理類(lèi)型中抗 PLA2R 抗體發(fā)生率的研究顯示這些抗體是 MN 特異性和敏感性的生物標(biāo)志物。在 2014 年的一篇納入 9 篇文章的 meta 分析中,納入了 15 項(xiàng)研究共計(jì) 2212 位患者,抗 PLA2R 抗體的特異性高達(dá) 99%(95%CI 96-100),敏感性達(dá)到 78%(95%CI 66-87)。抗 PLA2R 抗體未在其它腎臟病或自身免疫性疾病或健康個(gè)體中發(fā)現(xiàn)。

    抗 PLA2R 抗體的特異性如此之高,以至于有些臨床醫(yī)生要重新考慮腎活檢的實(shí)用性了,尤其是在有些身體狀況不那么好的老年患者和有危及生命并發(fā)癥(如腎靜脈血栓形成或肺栓塞)需要抗凝治療的患者中。

    繼發(fā)性 MN 中抗 PLA2R 抗體發(fā)生率低,但是難以排除 MN 與相關(guān)疾病的巧合。在繼發(fā)性 MN 中,與乙型肝炎病毒**和活動(dòng)期結(jié)節(jié)病有關(guān)的抗 PLA2R 抗體發(fā)生率升高,提示這兩種與免疫紊亂有關(guān)的疾病可能誘導(dǎo)或提高了針對(duì) PLA2R 的免疫應(yīng)答。

    PLA2R 抗原在缺乏循環(huán)抗體時(shí)也可在沉積物中檢測(cè)到。對(duì)此有多種解釋?zhuān)ㄓ捎趯?duì) PLA2R 的高親和力從血中快速的清除抗體,免疫緩解或在發(fā)病很久之后行腎活檢。檢測(cè)免疫復(fù)合物中的抗原使得回顧性研究 PLA2R 相關(guān)的 MN 成為可能。相反地,在某些患者中,循環(huán)抗 PLA2R 抗體與沉積物中的 PLA2R 不相關(guān),提示這些抗體可能不是致病性抗體。

    推薦在所有 MN 患者中聯(lián)合檢測(cè)血清(抗體)和活檢組織(抗原)分析。免疫復(fù)合物中 PLA2R 抗原的檢測(cè)還是診斷原發(fā)性 MN 一個(gè)重要的線(xiàn)索,其中 PLA2R 通常與以 IgG4 為主的沉積有關(guān)。然而,免疫復(fù)合物中出現(xiàn) PLA2R 通常報(bào)道出現(xiàn)在乙型肝炎病毒感染**和活動(dòng)期結(jié)節(jié)病的患者中。

    抗 PLA2R 抗體的預(yù)測(cè)價(jià)值

    過(guò)去 3 年中進(jìn)行的許多研究顯示抗 PLA2R 抗體水平與尿蛋白排泄量和疾病活動(dòng)度有關(guān)。在自發(fā)緩解或治療誘導(dǎo)緩解時(shí)抗體水平檢測(cè)不到,當(dāng)疾病復(fù)發(fā)時(shí)重新出現(xiàn)或水平升高??贵w水平還能預(yù)測(cè)預(yù)后,由于高滴度抗體水平與自發(fā)緩解或免疫抑制劑誘導(dǎo)緩解的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān),與非腎病綜合征患者出現(xiàn)腎病綜合征和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在抗體滴度最高組的患者中,開(kāi)始免疫抑制治療到緩解的時(shí)間間隔顯著增加。

    患者隨訪(fǎng)和治療有效性的監(jiān)測(cè)

    數(shù)項(xiàng)研究顯示在腎臟病情緩解之前數(shù)周或數(shù)月,抗 PLA2R 抗體部分或完全削減。在一項(xiàng)納入 132 例嚴(yán)重腎病綜合征給予利妥昔單抗治療患者的合作性研究中,81 例患者抗 PLA2R 抗體陽(yáng)性,發(fā)現(xiàn)了 5 項(xiàng)重要的結(jié)果:

    首先,雖然抗 PLA2R 抗體陽(yáng)性的患者緩解率與抗體滴度負(fù)相關(guān),但 PLA2R 相關(guān)或無(wú)關(guān)的 MN 患者緩解率相似。第二,在多因素分析中,6 個(gè)月時(shí)抗體的完全緩解與腎功能緩解強(qiáng)烈***相關(guān)。第三,完全緩解往往出現(xiàn)在完全性抗體耗竭之前。第四,抗體滴度降低出現(xiàn)在尿蛋白排泄降低之前大約 10 個(gè)月。第五,抗體重新出現(xiàn)或升高出現(xiàn)在腎病復(fù)發(fā)之前。從免疫性緩解到腎臟緩解數(shù)個(gè)月的時(shí)間間隔可能由沉積物重塑和腎小球毛細(xì)血管壁恢復(fù)來(lái)解釋。

    此外,免疫抑制結(jié)束時(shí)的抗體滴度能預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的發(fā)生。免疫抑制劑停用 5 年后,58% 抗 PLA2R 抗體清除的患者不復(fù)發(fā),而在那些在治療結(jié)束時(shí)仍有抗體的患者中往往復(fù)發(fā)。總之,出現(xiàn)或缺乏抗 PLA2R 抗體不能預(yù)測(cè)對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng),但是免疫性緩解在 PLA2R 相關(guān)的 MN 患者中是臨床緩解一項(xiàng)強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)因子。

    三個(gè)重要問(wèn)題列出來(lái),應(yīng)該進(jìn)一步有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。首先,我們是否應(yīng)該較低滴度的患者更早的治療高低度的患者?其次,當(dāng) 3-6 個(gè)月后抗體滴度仍然較高時(shí)是否應(yīng)該開(kāi)始免疫抑制治療?最后,抗體滴度重新出現(xiàn)或升高時(shí)是否應(yīng)該繼續(xù)治療?

    我們推薦在開(kāi)始免疫抑制治療前,每 2 個(gè)月檢測(cè)一次抗體滴度,以避免在進(jìn)入免疫緩解期時(shí)給予患者不必要的治療。在免疫抑制治療的最初 6 個(gè)月里每個(gè)月檢測(cè)一次抗體滴度。

    腎移植患者的監(jiān)測(cè)

    由于腎移植后 MN 的高復(fù)發(fā)率,應(yīng)該從移植之日起就開(kāi)始經(jīng)常檢查抗體。50-80% 復(fù)發(fā)性 MN 和所有早期復(fù)發(fā)都與抗 PLA2R 抗體有關(guān)。這些結(jié)果和伴有單克隆 IgG3κ沉積的不典型 MN 復(fù)發(fā)支持抗 PLA2R 抗體的致病作用。

    相反地,某些抗 PLA2R 抗體滴度高的患者從不出現(xiàn)復(fù)發(fā),即使組織學(xué)上也不復(fù)發(fā)。當(dāng)移植后,患者 IgG4 型抗 PLA2R 抗體滴度不降低時(shí),復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)似乎增加。在從頭 MN 中(可能是一種同種免疫性疾病),血清中抗 PLA2R 抗體和沉積物中的 PLA2R 抗原的檢測(cè)幾乎都是陰性。

    從病理生理進(jìn)展到新的治療途徑

    在過(guò)去的 13 年里 MN 的病理機(jī)制為治療打開(kāi)了新的大門(mén)。首先,抗 PLA2R 抗體滴度對(duì)挑選免疫抑制治療的患者具有重要作用,個(gè)體化治療的第一步。其次,非特異性免疫抑制治療會(huì)被特異性更強(qiáng)毒性更小的治療方法替代或聯(lián)用。雖然有 1/3 持續(xù)腎病綜合征的患者對(duì)治療無(wú)應(yīng)答,但抗 CD20 抗體(利妥昔單抗)仍是這個(gè)正確方向上的一個(gè)進(jìn)步。

    還需要基于特異性免疫吸附的更加特異性的表位驅(qū)動(dòng)療法。對(duì)所謂的腎炎抗原表位的分子結(jié)構(gòu)知識(shí)的增長(zhǎng)使得研究者們能設(shè)計(jì)出非肽受體拮抗劑,用作抗體衰減的誘餌。第三,臨床醫(yī)生應(yīng)該時(shí)刻記住,即使在有應(yīng)答的患者中免疫應(yīng)答很迅速,完全激活和損傷足細(xì)胞仍然持續(xù)至抗體完全削減時(shí)。

    因此,研發(fā)阻斷 C5b-9 膜攻擊復(fù)合物形成的補(bǔ)體拮抗劑和有利于腎小球毛細(xì)血管壁恢復(fù)的細(xì)胞保護(hù)療法還充滿(mǎn)著機(jī)會(huì)。應(yīng)該加強(qiáng)這一領(lǐng)域的研究。

    結(jié)論

    在過(guò)去的 13 年里,對(duì)于膜性腎病的分子致病機(jī)制的研究進(jìn)展為臨床醫(yī)生提供了敏感且特異的生物標(biāo)志物(如血清中抗 PLA2R 抗體和免疫沉積物中的 PLA2R 抗原),為個(gè)體化藥物治療打開(kāi)了大門(mén)。當(dāng)設(shè)計(jì)將來(lái)有關(guān)膜性腎病的臨床試驗(yàn)時(shí),腎病醫(yī)生必需采用這些生物標(biāo)志物。


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