2014年5月25日在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種方法，來(lái)靶定那些可抑制免疫反應(yīng)的難以預(yù)測(cè)的細(xì)胞，在臨床前實(shí)驗(yàn)中用多肽消除它們，保住他的重要細(xì)胞并縮小腫瘤。

    本文資深作者、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的癌癥免疫研究中心主任Larry Kwak博士指出：“十多年來(lái)，我們已經(jīng)了解這些阻斷免疫反應(yīng)的細(xì)胞，但是由于缺乏一個(gè)認(rèn)定的靶點(diǎn)，因此我們一直不能關(guān)閉它們。”

    這些細(xì)胞，稱為髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），大量存在于腫瘤周圍的微環(huán)境中。在骨髓中，這些細(xì)胞與其他血細(xì)胞一起產(chǎn)生，會(huì)干擾T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)的攻擊細(xì)胞）的激活和增殖。在小鼠模型中，MDSCs已被證明能夠加速腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

    Kwak稱：“這項(xiàng)研究首次證明，這些細(xì)胞上的一個(gè)分子可讓我們制造一種抗體（在這種情況下是一種肽），結(jié)合這些細(xì)胞并將它們干掉。這是一個(gè)全新的免疫治療靶點(diǎn)。”

    Kwak已經(jīng)研制出抗癌治療性疫苗，來(lái)引發(fā)一個(gè)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，但是其有效性一直受到各種因素的阻礙，如抑制免疫反應(yīng)的MDSCs。Kwak指出：“將癌癥疫苗發(fā)展到另一個(gè)層面的關(guān)鍵是，把它們與靶定腫瘤微環(huán)境的免疫療法結(jié)合起來(lái)。”

    抗體只結(jié)合靶細(xì)胞

    Kwak和本文第一作者、淋巴瘤/骨髓瘤助理教授Hong Qin共同開(kāi)發(fā)出肽抗體，這種抗體能夠徹底摧毀小鼠血液、脾臟和腫瘤細(xì)胞中的MDSCs，而不結(jié)合參與免疫反應(yīng)的其他白血細(xì)胞或樹突細(xì)胞。

    Kwak稱：“這真的令人振奮，因?yàn)檫@種抗體對(duì)MDSCs具有如此高的特異性，所以我們預(yù)期，即便有副作用，也非常的少。”該小組正在開(kāi)發(fā)用于人類的相同靶標(biāo)。

    沒(méi)有候選靶標(biāo)，研究小組采用一種客觀的方法，通過(guò)將一種噬菌體肽文庫(kù)應(yīng)用于MDSCs，這可使研究人員進(jìn)行群集篩選，以尋找可結(jié)合到MDSCs表面的候選肽（短的氨基酸序列）。

    從MDSCs收集的噬菌體肽被擴(kuò)大、豐富，然后進(jìn)行測(cè)序以確定主要的肽。研究小組發(fā)現(xiàn)，標(biāo)記G3和H6的兩種肽，只結(jié)合MDSCs；其他候選肽被淘汰，因?yàn)樗鼈円矔?huì)結(jié)合其他類型的細(xì)胞。

    他們將這兩種肽融合為小鼠免疫球蛋白的一部分，來(lái)產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)性“肽體（peptibody）”。這兩種肽體可結(jié)合兩種類型的MDSC（單核白細(xì)胞），吞噬大的外來(lái)異物或細(xì)胞碎片，以及含有小顆粒的粒細(xì)胞白細(xì)胞。

    研究人員將每種肽體——一個(gè)控制肽體和一個(gè)Gr-1抗體，注入患有兩種類型胸腺腫瘤的小鼠體內(nèi)。G3和H6肽體會(huì)消除兩種腫瘤小鼠模型血液和脾臟中的兩類MDSC，而Gr-1抗體只對(duì)抗粒細(xì)胞MDSC。這兩種肽體還徹底摧毀了兩種胸腺腫瘤中的MDSCs，和淋巴瘤小鼠血液及脾臟中的MDSCs。

    縮小腫瘤，識(shí)別警報(bào)素

    為了探究MDSC消除是否會(huì)阻止腫瘤的生長(zhǎng)，研究人員在兩周時(shí)間內(nèi)，每隔一天用肽處理胸腺腫瘤小鼠模型。用pep-G3或pep-H6處理的小鼠，其腫瘤的體積和重量，大約是對(duì)照小鼠或Gr-1抗體處理小鼠腫瘤的一半。

    對(duì)MDSCs表面蛋白的分析，將S100A9和S100A8確定為兩種肽體的可能結(jié)合靶點(diǎn)。它們是S100蛋白家族（稱為alarmins，警報(bào)素）成員，被釋放到細(xì)胞外，作為炎癥反應(yīng)的一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)。

    Kwak指出，MDSCs阻斷免疫反應(yīng)的機(jī)制，還沒(méi)有得以透徹的研究，因?yàn)槿狈Π卸ǚ椒ㄋ院茈y研究它們。Kwak和同事們正在努力將他們的研究結(jié)果擴(kuò)展到人類MDSCs中。

    一類新藥（稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑）可阻斷T細(xì)胞上的分子，關(guān)閉免疫反應(yīng)，使免疫系統(tǒng)可以自由地攻擊腫瘤。第一種此類藥物ipilimumab (Yervoy?)是由美國(guó)聯(lián)邦監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。它是有史以來(lái)唯一一種延長(zhǎng)患者存活期的藥物。其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑正在開(kāi)發(fā)中。

    Kwak稱：“免疫檢查點(diǎn)阻斷（Immune checkpoint blockade，利用免疫反應(yīng)來(lái)治療癌癥的強(qiáng)大新策略）有很重要的意義，有顯著的反應(yīng)率，但是這些藥物也有副作用。而靶定MDSCs可以提供另一種方式來(lái)釋放免疫系統(tǒng)。”