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系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究進展

2013-12-26 10:51 閱讀:5942 來源:醫(yī)脈通 作者:孫福慶 責(zé)任編輯:云霄飄逸
[導(dǎo)讀] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病。由于機體的免疫功能異?;蛘叻靡恍┟庖咭种扑幬铮到y(tǒng)性紅斑狼瘡容易合并其他疾病,嚴(yán)重危害患者的身體健康。

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病。由于機體的免疫功能異?;蛘叻靡恍┟庖咭种扑幬?,系統(tǒng)性紅斑狼瘡容易合并其他疾病,嚴(yán)重危害患者的身體健康。

    近年來,對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究逐年增多,現(xiàn)就系統(tǒng)性紅斑狼瘡與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的相關(guān)性、發(fā)生原因及某些系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物對非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的影響綜述如下。

    1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的相關(guān)性

    Blomadal等對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行隨訪發(fā)現(xiàn),其腫瘤發(fā)生的危險勝較普通人群增加約25%,認為系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要與血液系統(tǒng)腫瘤有一定的相關(guān)性,而與實體腫瘤無關(guān)。

    據(jù)文獻報道系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤最多見的為非霍奇金淋巴瘤,和健康人群相比,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率高3——4倍,由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡與非霍奇金淋巴瘤臨床癥狀大致相似,如淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、體質(zhì)量下降、肝脾大、血細胞減少、抗核抗體(ANA)陽性等,二者有時較難區(qū)別。

    國外有學(xué)者分析了淋巴瘤患者自身抗體的檢測情況,發(fā)現(xiàn)28.5%的非霍奇金淋巴瘤及23.3%的霍奇金淋巴瘤(HL)患者有ANA陽性,少數(shù)非霍奇金淋巴瘤患者體內(nèi)甚至可檢測到抗SSA、SSB抗體(1.7%)、抗PM.SCL抗體(6.7%),而抗ds-DNA、nRNP/Sm、SCL-70和Jo-1等抗體在HL和非霍奇金淋巴瘤中均未檢測到。

    其他淋巴組織增生性疾病如多發(fā)性骨髓瘤和白血病中也可檢測到自身抗體的存在,可能與淋巴細胞異常增生分泌自身抗體相關(guān),而ANA陽性及相關(guān)風(fēng)濕病癥狀在淋巴瘤中更為常見系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者機體的免疫功能受到抑制,在受到感染的影響如幽門螺桿菌、EB病毒(EBV)以及HIV感染形成慢性抗原**可以導(dǎo)致基因突變,從而引起惡性淋巴瘤的發(fā)生。

    當(dāng)非霍奇金淋巴瘤出現(xiàn)骨髓浸潤、造血功能低下、脾功能亢進、血細胞破壞、感染和噬血細胞綜合征等時常出現(xiàn)全血細胞減少,當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并非霍奇金淋巴瘤時,往往會被誤認為是系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的,而忽略了非霍奇金淋巴瘤。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并HL的發(fā)生率也明顯高于合并其他非血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率。

    Bematsky等對9547例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者并發(fā)HL狀況進行了多中心的隊列研究,發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者HL的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(SIR)為2.4,同時,對13例合并HL的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行了回顧性分析,SIR上升為3.6,表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者不僅非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率高于一般人群,包括HL在內(nèi)的其他淋巴細胞惡性腫瘤發(fā)生率也明顯升高。

    由于R-S細胞通常是由B淋巴細胞產(chǎn)生的,而系統(tǒng)性紅斑狼瘡和HL均由慢性抗原**和異常B細胞激活EBV的致病作用產(chǎn)生,這也許是二者合并存在的主要原因。瑞典學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)性紅斑狼瘡家族史是多發(fā)性骨髓瘤的一個危險因素(OR=2.66;95%CI1.12 6.32)。

    然而,美國最近的一項病例對照研究中并沒有確定系統(tǒng)性紅斑狼瘡的家族史為多發(fā)性骨髓瘤的危險因素之一 .北美的一個大型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡協(xié)作組研究認為,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并或不合并單克隆免疫球蛋白血癥在臨床表現(xiàn)或者藥物暴露方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義,并且無一例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并單克隆免疫球蛋白血癥的患者發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤。

    2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并 非霍奇金淋巴瘤的類型

    有研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率最高的是非霍奇金淋巴瘤。Bloruadal等人為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并淋巴瘤者多見,系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病15年內(nèi)非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的危險性較健康人群增高約33%.Bematsky等研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的SIR為3.64,平均年齡為55.3歲,患系統(tǒng)性紅斑狼瘡與非霍奇金淋巴瘤的平均間隔時間為6.7年。

    在42例發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的患者中,21例有明確的淋巴瘤分型,最常見的類型是彌漫大B細胞型(52%),其次為小淋巴細胞型(19%)和濾泡型(14%),周圍T細胞型及黏膜相關(guān)性淋巴樣組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤各1例。

    彌漫性大B細胞淋巴瘤在未合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的非霍奇金淋巴瘤患者中占30%,但在一組系統(tǒng)性紅斑狼瘡的多中心隊列研究中,彌漫性大B細胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的一半以上。Lofstron等的研究發(fā)現(xiàn)16例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并非霍奇金淋巴瘤的患者中有10例為彌漫大B細胞淋巴瘤。

    3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并淋巴瘤的原因或誘因

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤的病因和發(fā)病機制尚不明確,可能與體液免疫、細胞免疫、感染、遺傳、藥物、年齡等因素有關(guān)。目前系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并淋巴瘤可能的原因或誘因包括:

    (1)當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的疾病活動度高、合并繼發(fā)的干燥綜合征或抗SSA、抗SSB抗體陽性時導(dǎo)致B細胞異常增殖,使B細胞淋巴瘤的發(fā)生危險性增。

    (2)IFI16是P200蛋白家族中的成員,可以結(jié)合p53基因,p53編碼基因的突變是合并淋巴瘤的自身免疫性疾病患者的一個預(yù)后不良因素。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中p53的特殊亞型與IFI16蛋白增加密切相關(guān),可以抑制B細胞的凋亡,增加發(fā)生B細胞淋巴瘤的危險性。

    另外,IFI16蛋白水平的增加可激活NF-κB,因此B細胞中IFI16蛋白水平增加可以使NF-κB活化增多并且增加靶向基因的轉(zhuǎn)錄;NF-κB可以誘導(dǎo)IL-6的表達,IL-6反向促進IFI16的表達,因此在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中IL-6-NF-κB-IFI16與B細胞的病理有關(guān),也增加了B細胞淋巴瘤發(fā)生的危險性。

    (3)相同的環(huán)境因素如病毒、化學(xué)物質(zhì)可以引起人體的B細胞活化,易感者免疫耐受性減弱,B細胞通過與抗原結(jié)合并呈遞給T細胞,使之活化,B細胞產(chǎn)生大量自身抗體,成為惡性腫瘤與系統(tǒng)性紅斑狼瘡共同的觸發(fā)因素。

    (4)惡性腫瘤本身或產(chǎn)生的物質(zhì)觸發(fā)炎癥或免疫反應(yīng)是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤的一個原因 .

    (5)可能與染色體如t(3;16)、t(14;18)異常等有關(guān),多基因在某種環(huán)境條件下改變了正常的免疫耐受,可以影響自身抗體的分泌,因此可能增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者患淋巴瘤的危險。

    (6)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本病理改變之一是血管炎,TNF-α促進MHC抗原表達,使自身細胞與激活的T淋巴細胞相互反應(yīng),與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生相關(guān)。TNF-α 和IL-10是炎癥、凋亡、Th1/Th2平衡的主要免疫調(diào)節(jié)因子,有研究發(fā)現(xiàn)血清中TNF-α和IL-10可以影響非霍奇金淋巴瘤特別是彌漫大B細胞淋巴瘤的發(fā)生和預(yù)后。

    Rothman等通過對歐洲八國、加拿大和美國關(guān)于淋巴瘤流行病學(xué)研究的一些未公開數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn),TNF-α僅的遺傳變異可能影響樣本患非霍奇金淋巴瘤的危險性,TNF-α單核苷酸啟動因子多態(tài)現(xiàn)象和彌漫大B細胞淋巴瘤的發(fā)生危險性密切相關(guān)。

    TNF-α過表達可以通過NF-K B通路促進炎癥發(fā)生,促進淋巴細胞增殖,進而促進淋巴瘤的發(fā)生;IL-10可以減少TNF-α的生成,抑制非霍奇金淋巴瘤;系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者由于自身免疫系統(tǒng)的紊亂及細胞因子IL-10的表達水平降,導(dǎo)致非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的危險性相對增加。

    (7)Lin等通過對**女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行的一項回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),年涇患者較老年患者發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤的危險性高。

    調(diào)查發(fā)見系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤有2個高峰年齡段,主要為21——30歲和41——50歲,并且認為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者較健康人發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤的潛伏期短。

    但是該研究有一定的局限性,未調(diào)查個人身體素質(zhì)、吸煙情況、職業(yè)、文化水平等與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性。

    4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者使用免疫抑制藥物與非霍奇金淋巴瘤的相關(guān)性

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療過程中常使用一些免疫抑制藥物,如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等。有學(xué)者認為一些免疫抑制藥物可以增加患非霍奇金淋巴瘤的危險性,原因主要有:

    (1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療可直接造成易感基因突變,減弱“免疫監(jiān)視”機制,B細胞異常增殖將增加患非霍奇金淋巴瘤的危險性;

    (2)有些免疫抑制劑存在致癌作用,使用時間過長時可能會引起免疫功能紊亂舊,因此認為服用免疫抑制藥物與非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。

    Kwi等對一部分先診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡后出現(xiàn)惡性腫瘤的患者研究發(fā)現(xiàn),使用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺及使用的劑量對于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生有一定影響。

    使用環(huán)磷酰胺累積劑量大于6 g的患者發(fā)生惡性腫瘤的概率較高,但是未發(fā)現(xiàn)使用途徑與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性。但是,也有學(xué)者認為使用免疫抑制劑并不能增加患非霍奇金淋巴瘤的危險性,AbuShakra等對724例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行隨訪,發(fā)現(xiàn)6例合并血液系統(tǒng)腫瘤的患者均未使用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。

    在Smedby等的研究中,8例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并非霍奇金淋巴瘤患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)很嚴(yán)重,但是僅有一例在非霍奇金淋巴瘤出現(xiàn)之前曾使用過免疫抑制藥物,說明非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生危險性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性的相關(guān)性比與藥物暴露的相關(guān)性更大。

    因此,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在選擇使用免疫抑制藥物時要結(jié)合臨床癥狀、體征,盡量避免使用多種藥物,以免引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

    5 展望

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤在臨床上是發(fā)生率相對較低的一類疾病,但是對于這類疾病我們一定要給予重視。臨床上碰到系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者無明顯的系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動期癥狀,但是出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾大或者血液學(xué)異常甚至免疫學(xué)異常時要警惕患淋巴瘤的可能性。

    由于目前對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生機制還不是很清楚,因此還需要繼續(xù)研究,爭取尋找主要發(fā)病原因,以期避免非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生,減少患者的痛苦。


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