聯(lián)合化療以及在化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗（抗EGFR單抗）或貝伐珠單抗（抗VEGF單抗）已被證實(shí)可提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者的總生存期。然而，貝伐珠單抗治療失敗后應(yīng)用西妥昔單抗的療效尚不清楚。發(fā)表在《Dig Liver Dis》的一項(xiàng)研究旨在評估西妥昔單抗用于貝伐珠單抗之后治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效。

    研究結(jié)果

    13例（22.4%）患者既往接受抗VEGF治療，西妥昔單抗對這些患者均無效，并且這一亞組患者的疾病特異性生存期較既往未接受抗VEGF治療的患者顯著縮短（4.9個月vs. 9.1月，P=0.026）。校正年齡、性別、體力狀況（PS）和K-RAS狀態(tài)因素后，多變量Cox模型分析結(jié)果顯示這一差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義（ RR = 2.2 ,95%CI :1.1-4.5 ,P = 0.03）。

    研究設(shè)計

    研究共連續(xù)納入58例診斷為晚期結(jié)直腸癌的患者，所有患者均經(jīng)伊立替康治療失敗后將要接受西妥昔單抗治療。通過多變量Cox模型分析，評估既往貝伐珠單抗治療方案對生存期的影響。
 

    結(jié)論

    本研究結(jié)果顯示，既往應(yīng)用抗VEGF治療會降低西妥昔單抗療效。

    討論

    實(shí)體腫瘤中的VEGF和EGFR通路似乎具有關(guān)聯(lián)性，特別是在血管生成方面。此外，體外和體內(nèi)研究的數(shù)據(jù)均顯示，西妥昔單抗的抗腫瘤作用至少部分通過抑制血管生成（阻斷上游血管生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路）而起效。有證據(jù)顯示，VEGF表達(dá)的增加與抗EGFR治療耐藥相關(guān)。一項(xiàng)臨床前研究顯示，腫瘤細(xì)胞對抗EGFR單抗的獲得性耐藥與VEGF水平的升高（與體外和體內(nèi)腫瘤的血管生成能力增強(qiáng)相關(guān)）相關(guān)。另一項(xiàng)研究則顯示，EGFR抑制劑長期應(yīng)用于結(jié)腸癌移植小鼠后，會隨著VEGF表達(dá)的增加出現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞系耐藥。這種VEGF過度表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對EGFR抑制劑的顯著耐藥。一項(xiàng)最新的臨床研究報告，接受抗EGFR治療的患者血液VEGF水平下降。外周血循環(huán)中VEGF水平的下降似乎可改善應(yīng)用西妥昔單抗加用伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌患者的有效率、PFS和 OS.盡管貝伐珠單抗的耐藥機(jī)制尚未闡明，但VEGF表達(dá)的增加可能導(dǎo)致抗EGFR治療的繼發(fā)性耐藥。另一種解釋為，接受抗VEGF治療的患者體內(nèi)腫瘤可能通過上調(diào)某些特定血管生成/生長因子（如PDGF-C），從而抵消VEGF介導(dǎo)的血管生成抑制。最后，由于西妥昔單抗可能主要通過抑制血管生成起效，因而貝伐珠單抗相關(guān)的血管生成抑制可能會干擾西妥昔單抗的療效。

    因此，進(jìn)一步研究貝伐珠單抗耐藥機(jī)制及其對西妥昔單抗療效的影響很有意義。此外，仍需要大型前瞻性研究來確定一線治療的最佳選擇是西妥昔單抗還是貝伐珠單抗。