作者：復旦大學附屬華山醫(yī)院藥劑科  李中東教授

    爭議焦點：降壓藥物是否增加癌癥風險？

    自報道蘿芙木衍生物致50歲以上女性患乳腺癌風險增加以來，降壓藥物是否導致癌癥風險增加一直飽受爭議。

    大量的前瞻性干預試驗和病例對照研究都致力于探討兩者的相關(guān)性。但是所得結(jié)果是降壓藥物治療與癌癥風險增加并無確切的相關(guān)性。該結(jié)論可能與研究隨訪時間較短或高血壓本身即是癌癥危險因素所致混雜效應有關(guān)。

    研究初證：降壓藥物與癌癥風險呈一定關(guān)聯(lián)

    近年，相繼發(fā)表在《柳葉刀.腫瘤學》雜志的兩項Meta分析一致表明，降壓藥物與癌癥風險增加有一定相關(guān)性。

    證據(jù)1

    美國Bangalore等通過Pubmed、Embase和Cochrane臨床對照試驗資料庫，檢索對降壓藥物治療至少隨訪1年的隨機對照試驗，納入70項隨機對照試驗（148個對照組）、共計324168例受試者，應用的降壓藥物包括血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）。B受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）和利尿劑。

    采用直接比較薈萃、多重比較薈萃和試驗序貫評價常用降壓藥物與癌癥風險的相關(guān)性。結(jié)果表明，ARB與ACEI聯(lián)合治療可顯著增加患者的癌癥風險。

    證據(jù)2

    2010年發(fā)表于《柳葉刀》雜志的一項美國研究對數(shù)項相關(guān)隨機對照臨床試驗進行Meta分析，旨在評價ARB類降壓藥物使用與癌癥發(fā)生率的關(guān)系。

    結(jié)果提示，與對照組相比，ARB治療組的癌癥風險增加明顯（6.0%與7.2%）。對實體器官癌癥患者進一步實施分層分析表明，相比對照組，ARB治療組僅肺癌發(fā)生率稍高（0.7%與0.9%）。

    分析

    ARB是一類廣泛應用的降壓藥物。第一代ARB洛沙坦于1995年用于臨床，隨后纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦和坎地沙坦等廣泛應用于臨床。ARB可通過阻斷血管緊張素1型（ATI）受體激活從而降低血壓。

    體外實驗表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)可調(diào)節(jié)細胞的增殖、腫瘤的生長以及血管生成和轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，ARB可選擇性阻斷AT1受體，同時反饋性間接激活AT2受體使AT2受體水平升高，而這將刺激可導致體內(nèi)腫瘤的血管生成增加。但是，這一體外實驗觀察結(jié)果與ARB引起人類癌癥風險的確切相關(guān)性，以及ARB導致癌癥風險增加的機制至今仍不得而知。

    循證進展：鈣拮抗劑或可增加絕經(jīng)女性乳腺癌風險

    CCB是一類重要的臨床降壓藥物，我國高達半數(shù)以上高血壓患者應用CCB治療。但是，長期使用CCB的安壘性、耐受性問題越來越受到關(guān)注與質(zhì)疑。

    證據(jù)1

    今年8月5日在線發(fā)表于《美國醫(yī)學會雜志？內(nèi)科學》雜志的一項病例對照研究表明，長期服用CCB類降壓藥物可導致絕經(jīng)女性的乳腺癌風險增加。

    該研究是第一個觀察長期使用CCB降壓治療與乳腺癌風險的研究。研究納入自西雅圖-普吉特海灣地區(qū)、55——74歲的絕經(jīng)女性2763例，其中880例患有乳腺浸潤性導管癌，1027例患有乳腺浸潤性小葉癌，856例無癌癥受試者作為對照。

    結(jié)果表明，持續(xù)服用CCB降壓治療長達10年以上患者的乳腺浸潤性導管癌、乳腺浸潤性小葉癌風險顯著增加（OR分別為2.4和2.6）。與之相比，服用利尿劑、B受體阻滯劑以及ARB降壓藥物治療與癌癥風險增加并無相關(guān)性。

    證據(jù)2

    1996年，發(fā)表于《柳葉刀》雜志的一項美國研究表明，服用降壓藥物治療可使老年人癌癥風險增加72%.

    今年，由Saltzman等報道的一項降壓藥物與乳腺癌風險關(guān)聯(lián)的前瞻性隊列研究，納入3201例年齡大于65歲的女性，均使用降壓藥物治療并連續(xù)隨訪2年以上。結(jié)果顯示，相比于未使用降壓藥物治療女性，在過去2年間服用CCB類藥物女性罹患乳腺癌風險增加1.6倍；近期服用速釋型CCB降壓治療女性罹患乳腺癌風險增加2.4倍。（CancerCauses&Control.2013,24:365）

    分析

    CCB主要通過阻斷鈣離子經(jīng)過細胞膜鈣離子通道進入細胞，使細胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織、器官功能改變，達到降壓作用。
 

    鈣通道阻斷可以抑制細胞凋亡（圖1），而細胞凋亡是限制腫瘤細胞生長的有效機制。因此使用CCB降壓治療可能使惡性腫瘤細胞的存活期延長、腫瘤細胞數(shù)目增多、腫瘤體積增大，故存在癌癥風險。但是，有關(guān)CCB與乳腺癌風險關(guān)系及相關(guān)生物學機制還需進一步確證。

    如果長期使用CCB確實能引發(fā)乳腺癌風險增加，可能導致現(xiàn)有長期CCB降壓策略變革，也可能為臨床乳腺癌防止提供新的干預靶點。

    劑型選擇：選緩釋舍速釋CCB

    Saltzman等發(fā)表在《癌癥病因與控制》雜志的研究提示速釋型CCB治療患者將蒙受更高的乳腺癌風險。長期隨訪還發(fā)現(xiàn)，速釋型CCB使用率大幅降低，從44%減至10%,而緩釋型CCB制劑的臨床使用率不斷增加且漸被普遍認可。
 

    針對循證研究結(jié)論的出入，或可如此理解：部分早期研究入選患者速釋型CCB使用率偏高，結(jié)果顯示CCB治療與乳腺癌風險有相關(guān)性，且呈強關(guān)聯(lián)；一些近期研究對象應用緩釋型CCB的比例更高，分析表明CCB治療與乳腺癌風險的相關(guān)性較弱。以上或是CCB類藥物與乳腺癌風險的各項研究結(jié)果不相一致的個中原因之一。這也許能讓高血壓女性更有信心地選擇緩釋型CCB作為降壓藥物治療組合之一，而不必過分顧慮乳腺癌風險。

    CCB,尤其是緩釋型CCB可能引起乳腺癌的生物學機制尚不清楚。有人推測，CCB可能通過細胞間鈣離子水平升高而抑制細胞凋亡，但未獲得相關(guān)研究文獻支持。事實上，地爾硫卓、氨氯地平和維拉帕米等CCB類藥物因有抗增殖效應而常與傳統(tǒng)化療藥物用于治療耐藥的乳腺癌患者。但是，CCB具有廣泛的生理作用，尚有眾多至今仍未闡明的效應，可能因某一種或多種未知效應最終導致乳腺癌風險。

    與緩釋型CCB相比，速釋型CCB的血藥濃度波動幅度更大。因此，速釋型CCB治療的血藥濃度可能逾越了腫瘤生長所需達到的閾值濃度，進而導致服用者臨床乳腺癌風險增加。

    臨床治療：理性評估風險切莫輕易停藥

    最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國高血壓患者逾3.3億，CCB和ARB是臨床最廣泛使用的降壓藥物，二者的市場份額占有率最高。

    盡管一些臨床研究結(jié)果表明，降壓藥物可導致癌癥風險增加，但是迄今關(guān)于降壓藥物相關(guān)癌癥風險尚無法蓋棺定論。主要因為現(xiàn)有多項研究還存在缺陷與不足，如有些研究得出的關(guān)聯(lián)性結(jié)果基于小樣本且原因解析欠完整，加之相關(guān)生物學機制亦不明確。因此可以預見，未來亟需更多學者致力于降壓藥物與癌癥風險的機制與臨床研究，這對于醫(yī)生安全、合理用藥與公眾健康都有深遠意義。

    目前，雖有研究報道提示降壓藥物可致癌癥風險，但臨床醫(yī)生與患者尚不可盲目、草率停服降壓藥物，因為降壓藥物防止心血管病的獲益已被廣泛證實。由此，降壓藥物治療的價值毋庸置疑，對于潛在不良事件風險，醫(yī)生應在處方降壓藥物時給予相應重視。