細(xì)菌與人類(lèi)疾病有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，具體到癌癥，最臭名昭著的是幽門(mén)螺桿菌。

　　研究者們將李斯特氏菌和元素錸這兩種風(fēng)馬牛不相及的力量聯(lián)合起來(lái)，借助前者兼性厭氧的特性與后者的放射性，開(kāi)辟了一條對(duì)付轉(zhuǎn)移性胰腺癌的“蹊徑”。

　　細(xì)菌，一種原核生物，它們的苗條體態(tài)遠(yuǎn)在人們的目力所及范圍之外。不過(guò)，米飯的餿味以及浴室墻壁上的滑膩感又在不時(shí)地昭顯著它們的存在。腫瘤是由一群與人體細(xì)胞同文同種的真核細(xì)胞所組成，這些“叛逆者”憑借基因突變所賦予的強(qiáng)大能力，在人體內(nèi)叫囂，給患者造成莫大的痛苦。那么，如果這兩種在進(jìn)化樹(shù)上幾無(wú)交集的細(xì)胞展開(kāi)暗戰(zhàn)，又是怎樣一番情形？

　　以毒攻毒

　　不久前，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》報(bào)道了阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)系研究者 Claudia Gravekamp 等人的研究成果。研究者們將單核細(xì)胞增生李斯特氏菌（Listeria monocytogenes，以下簡(jiǎn)稱(chēng)李氏菌）和元素錸這兩種風(fēng)馬牛不相及的力量聯(lián)合起來(lái)，借助前者兼性厭氧的特性與后者的放射性，開(kāi)辟了一條對(duì)付轉(zhuǎn)移性胰腺癌的“蹊徑”。

　　在人體內(nèi)，胰腺是僅次于肝臟的第二大消化腺，這里每天會(huì)分泌約1000毫升消化液，其中的各種酶類(lèi)對(duì)于食物的分解和吸收必不可少。不過(guò)，胰腺細(xì)胞如果發(fā)生癌變，相當(dāng)兇險(xiǎn)。大部分胰腺癌患者在察覺(jué)到病情時(shí)往往已進(jìn)入到晚期，“狡兔”一般的癌細(xì)胞此時(shí)早在機(jī)體其他部位建立了巢穴。正因如此，依靠目前的治療手段對(duì)付胰腺癌難以有滿(mǎn)意的療效，僅有不到4%的患者能活過(guò)5年，這也成就了其“腫瘤之王”的惡名。根據(jù)目前的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，在腫瘤殺手排行榜上，胰腺癌的發(fā)病率雖然擠不進(jìn)前十的榜單，但致死的人數(shù)卻高居不下。

　　在 Gravekamp 博士的研究中扮演重要角色的李氏菌雖然名稱(chēng)拗口，但在自然界中隨處可見(jiàn)，人類(lèi)的各種食物中也有廣泛的分布，有些種類(lèi)的李氏菌還會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的食物中毒。不過(guò)這項(xiàng)研究使用的李氏菌并非野生型菌株，而是經(jīng)過(guò)基因工程改造后得到的減毒株。正常情況下，感染這種減毒菌株只會(huì)引發(fā)一些流感樣的癥狀，很快就會(huì)被機(jī)體免疫系統(tǒng)消滅。

　　此外，李氏菌還是一種典型的胞內(nèi)寄生菌，而且它的寄主譜相當(dāng)廣泛，吞噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、干細(xì)胞甚至神經(jīng)細(xì)胞都能成為它的“居所”，一些腫瘤細(xì)胞也能為其所用。腫瘤組織內(nèi)部及周邊存在缺氧及免疫系統(tǒng)警惕性偏低的特征，這樣的微環(huán)境為李氏菌尋找并定植在這里營(yíng)造了得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。Gravekamp 博士在先前的研究中觀察到，在荷瘤小鼠尾靜脈中注入一定數(shù)量的李氏菌后，數(shù)天之內(nèi)其他部位的細(xì)菌就會(huì)被動(dòng)物自身的免疫系統(tǒng)清除殆盡，而在腫瘤組織附近和內(nèi)部卻依然存在。基于這些特點(diǎn)，Gravekampp 博士認(rèn)為，如果要組裝一臺(tái)針對(duì)腫瘤的大殺器，李氏菌完全可以承擔(dān)“制導(dǎo)”的重任。

　　接下來(lái)，研究小組面臨的任務(wù)是“彈藥”的選擇。起初，列入備選對(duì)象的是腫瘤化療藥物，但考慮到單一藥物的殺滅對(duì)象不夠廣以及可能存在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，在核醫(yī)學(xué)家的建議下，放射性元素錸成為最佳候選，這種在元素周期表中排名 186 位的金屬通常用于常規(guī)放療。Gravekampp 博士與其同事借由一種單克隆抗體，將錸與李氏菌連接到了一起。自此細(xì)菌暗戰(zhàn)腫瘤的“神器”便構(gòu)造而成。

　　根據(jù)之前的方案，研究者將一定濃度且連接有放射性錸的李氏菌經(jīng)由罹患轉(zhuǎn)移性胰腺癌的試驗(yàn)小鼠的尾靜脈注入到其體內(nèi)。短短十幾天，小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞就減少了九成之多，相對(duì)于胰腺癌原發(fā)灶，放射性李氏菌對(duì)轉(zhuǎn)移灶的殺傷效果要更好，而胰腺癌造成患者死亡的主要原因正是遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

　　早前，研究者擔(dān)心錸的放射性對(duì)正常組織產(chǎn)生傷害，令人意外的是，這種不良作用并沒(méi)有出現(xiàn)。雖然觀察到在小鼠的肝臟和腎臟等代謝器官存在較多的錸，但是憑借機(jī)體的自我損傷修復(fù)能力，這類(lèi)強(qiáng)度水平并不會(huì)造成太多傷害。

　　李斯特氏菌穿過(guò)小鼠小腸段腸道屏障的光學(xué)顯微照片。在試驗(yàn)中，只有細(xì)菌與腫瘤細(xì)胞相遇后，才會(huì)發(fā)出熒光。通過(guò)這一方法，人們通過(guò)活體小鼠實(shí)時(shí)觀察到細(xì)菌在腫瘤組織中的分布。圖中細(xì)菌出現(xiàn)在紅色標(biāo)記處。

　　Coley 毒素

　　眾所周知，細(xì)菌與人類(lèi)疾病有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。具體到癌癥，最為臭名昭著的是幽門(mén)螺桿菌。1994 年，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將其列為胃癌的類(lèi)致癌因子。澳大利亞科學(xué)家愛(ài)學(xué)者巴里……馬歇爾和羅賓……沃倫，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)并證明幽門(mén)螺桿菌感染胃部會(huì)導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍而榮獲2005年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。不過(guò)，有時(shí)候特定細(xì)菌的某些特性也能給腫瘤的治療帶來(lái)意外的好處，而科學(xué)家們?cè)谶@一領(lǐng)域的探索已有一百多年的歷程。

　　1890 年，William B.Coley 作為一名骨科醫(yī)生在紐約紀(jì)念醫(yī)院已經(jīng)小有名氣，曾被譽(yù)為“外科明日之星”。一天，他接診了一位罹患惡性肉瘤的 17 歲少女，后者右手長(zhǎng)有一個(gè)生長(zhǎng)迅速并帶來(lái)很強(qiáng)痛感的腫瘤。當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界對(duì)這種情況并沒(méi)有太多好的選擇，唯有截肢。不過(guò)這并沒(méi)有挽回患者的生命，3 個(gè)月后，她很快因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移而去世。這一病例對(duì) Coley 打擊很大，他開(kāi)始暗下決心，希望能找到一種更加有效治療癌癥的方法。

　　不久后，他發(fā)現(xiàn)一例惡性肉瘤被神奇治愈的病例。這一次，肉瘤侵襲的部位是患者的臉部。腫瘤經(jīng)過(guò)數(shù)次手術(shù)切除，但均未好轉(zhuǎn)，而且屢次復(fù)發(fā)。由于當(dāng)時(shí)無(wú)菌手術(shù)理念尚未深入人心，這位倒霉患者的手術(shù)創(chuàng)面還感染了化膿性的鏈球菌，而抗生素的發(fā)現(xiàn)尚待數(shù)十年后。這位患者只有依靠自身的免疫系統(tǒng)來(lái)度過(guò)險(xiǎn)境。

　　根據(jù)當(dāng)時(shí)的病歷記錄，患者歷經(jīng)數(shù)次高燒，但每次高燒后，臉部的腫瘤都會(huì)小一些，最后腫瘤竟然完全消失。

　　在這一病例的基礎(chǔ)上，Coley 醫(yī)生開(kāi)始了大膽的嘗試——向腫瘤內(nèi)部注射鏈球菌。第一例就獲得了令人興奮的成功：一位長(zhǎng)期臥床、機(jī)體發(fā)生多處轉(zhuǎn)移的惡性肉瘤患者被完全治愈，直至 26 年后死于心臟病。這一病例轟動(dòng)了當(dāng)時(shí)的醫(yī)療界，人們將 Coley 制備的鏈球菌稱(chēng)為Coley毒素。然而，遺憾的是在接下來(lái)的試驗(yàn)性嘗試中，由于缺乏對(duì)這一療法機(jī)理的認(rèn)識(shí)，鏈球菌的劑量難以把握，導(dǎo)致療效參差不齊，甚至還有兩位患者死于細(xì)菌感染。

　　Coley 醫(yī)生發(fā)明的這種療法雖然起步跌跌撞撞，但卻開(kāi)創(chuàng)了腫瘤免疫治療的先河。細(xì)菌的抗腫瘤活性也為人們所認(rèn)識(shí)，其潛力也被不斷地挖掘，直至今天。

　　更上層樓

　　隨著科學(xué)的進(jìn)步，人們找到越來(lái)越多腫瘤的弱點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多細(xì)菌的神奇之處，利用細(xì)菌來(lái)對(duì)抗腫瘤，也有了更多的手段。

　　腫瘤內(nèi)異常的血管網(wǎng)絡(luò)是細(xì)菌能夠靶向定植于此的主要原因。和正常細(xì)胞的生長(zhǎng)都受到精細(xì)調(diào)控不同，腫瘤細(xì)胞會(huì)利用一切資源來(lái)繁殖擴(kuò)張，這期間需要刺激新生血管的形成，以源源不斷地運(yùn)送氧氣和養(yǎng)料。這些血管分布極度混亂，如果將其比作公路的話(huà)，有些就像斷頭路一樣存在盲端，有些如同在修下水道一般沒(méi)有完整的血管內(nèi)皮。這類(lèi)運(yùn)輸能力很差的血管會(huì)導(dǎo)致氧氣濃度較低，從而恰好為厭氧或兼性厭氧菌的生長(zhǎng)營(yíng)造適合的環(huán)境，而且因缺氧而壞死的組織還會(huì)為細(xì)菌的生長(zhǎng)提供豐富的養(yǎng)料。

　　此外，在科學(xué)家對(duì)腫瘤特征的研究過(guò)程中，他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤為了避免對(duì)人體免疫系統(tǒng)對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊，通常會(huì)分泌一些細(xì)胞因子，麻痹其周邊的免疫系統(tǒng)，使之降低警惕性。

　　在此基礎(chǔ)之上，科學(xué)家挖掘出了細(xì)菌的種種不凡的功能。比如有些細(xì)菌可以生長(zhǎng)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，并且能引發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)從而對(duì)腫瘤起到殺傷作用，就像上文提到鏈球菌一樣，科學(xué)家就讓其直接扮演“炮彈”的角色。預(yù)防結(jié)核病的卡介苗也是一種很強(qiáng)有力的“炮彈”，它的主要成分是牛型結(jié)核桿菌的減毒菌株，研究發(fā)現(xiàn)，卡介苗除了能幫助接種者預(yù)防肺結(jié)核之外，還可作為免疫調(diào)節(jié)劑，激活或強(qiáng)化免疫細(xì)胞，從而發(fā)揮抑制或殺滅癌變細(xì)胞的作用。

　　還有一些細(xì)菌對(duì)腫瘤有親嗜性，科學(xué)家就讓其扮演精確“制導(dǎo)”載體。除了李氏菌之外，有研究者還發(fā)現(xiàn)，將傷寒沙門(mén)氏菌經(jīng)靜脈通路注入到荷瘤小鼠中后，很快就觀察到少量細(xì)菌附著在腫瘤的血管處，注射后一個(gè)星期，腫瘤組織中的細(xì)菌數(shù)量是正常組織的一萬(wàn)倍。

　　1960 年代，美國(guó)總統(tǒng)尼克松曾表示，在他任上要完成兩件大事，一是登上月球，二是攻克腫瘤。時(shí)至今日，登月照片已染上歲月的斑黃，但征服腫瘤之途依然困難重重。