慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD） 是指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙（腎臟損傷病史≥3個(gè)月），包括GFR正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常及影像學(xué)檢查異常，或不明原因的GFR下降（GFR<60ml/min）超過3個(gè)月。慢性腎臟病（CKD）已占到世界人口的7%～10%，美國成人慢性腎臟?。–KD）的患病率約為11%，北京地區(qū)中老年人群慢性腎臟?。–KD）的患病率達(dá)到18.7%。因慢性腎臟?。–KD）高發(fā)病率、高住院率、高死亡率及高額治療費(fèi)用等特點(diǎn)成為危害全世界公共衛(wèi)生健康的重大疾病。心血管疾病是慢性腎臟?。–KD）晚期的重要并發(fā)癥及主要死亡原因。慢性腎臟病（CKD）患者中普遍存在炎癥及脂代謝紊亂，它們相互影響，使疾病進(jìn)展加重。他汀類藥物不僅可通過降脂、抗炎減少慢性腎臟病（CKD）患者心血管事件的發(fā)生，亦具有多方面保護(hù)腎臟的作用。而最近兩個(gè)大的隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)研究組及炎癥分層后，在血液透析患者中使用他汀類藥物治療并沒有明顯改善其預(yù)后。炎癥導(dǎo)致機(jī)體對(duì)他汀類藥物抵抗了嗎？本文就炎癥、他汀類藥物及慢性腎臟?。–KD）三者的相互關(guān)系做一綜述。

    1.慢性腎臟?。–KD）炎癥狀態(tài)及意義

    1.1 慢性腎臟病（CKD）炎癥狀態(tài)

    近年研究表明慢性腎臟病隨著腎功能的減退，在沒有感染、心血管事件及接觸透析液等的情況下，機(jī)體出現(xiàn)持續(xù)低度的全身慢性炎癥反應(yīng)，學(xué)者稱其為“微炎癥狀態(tài)”，表現(xiàn)為血漿白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-a，TNF-a）水平升高。IL-6是預(yù)測(cè)死亡率的最強(qiáng)的介質(zhì)，CRP是臨床上觀察治療效果最合適的炎癥標(biāo)志物。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道慢性腎臟?。–KD）患者的CRP水平在47.6nmol/L和76.2nmol/L之間，在歐洲進(jìn)行血液透析的患者其CRP中位數(shù)濃度在38.1～47.6nmol/L。

    1.2 炎癥狀態(tài)是慢性腎臟?。–KD）患者預(yù)后的預(yù)測(cè)器

    炎癥細(xì)胞、炎癥因子通過多種途徑參與腎小球硬化的發(fā)生發(fā)展。腎小球硬化與動(dòng)脈粥樣硬化在病理改變和病理生理機(jī)制上具有相似性。Navab指出在慢性腎臟?。–KD）患者中長期的慢性炎癥狀態(tài)可加速血管的動(dòng)脈粥樣硬化過程，使慢性腎臟?。–KD）患者的心血管疾病的患病率和死亡率增加，影響其預(yù)后。

    大量的研究證明，CRP升高能預(yù)測(cè)透析患者包括血液透析及腹膜透析患者全因（含心血管事件）死亡率，在腹膜透析患者中，CRP升高是非致命性心肌梗死及心血管事件發(fā)生率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在慢性腎臟?。–KD）3至4期的病人中，CRP升高的患者心血管疾病的患病率升至1.73倍。許多橫向研究證明CRP濃度與腎功能損害有一定關(guān)聯(lián)，而縱向研究卻顯示CRP水平與腎功能喪失率不一致。CRP和血漿白蛋白是慢性腎臟病（CKD）死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，CRP水平能預(yù)測(cè)心血管疾病的死亡率，但CRP未被證明是腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在腎移植患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中，血管炎是一個(gè)突出因素。CRP、IL-6水平已被證明是腎移植患者主要心血管事件及全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植前的血漿CRP升高的水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)急性排斥反應(yīng)，而且同種異體腎移植后的血漿CRP升高的濃度與移植腎的存活率呈負(fù)相關(guān)。

    2.炎癥因子加重脂質(zhì)腎損害

    在慢性腎臟?。–KD）患者中常伴有脂質(zhì)代謝異常，表現(xiàn)為載脂蛋白和血脂水平改變。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥已被證實(shí)是腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。多種炎癥因子可促進(jìn)系膜細(xì)胞LDL受體、VLDL受體以及誘導(dǎo)清道夫受體（Scr）表達(dá)增加，促進(jìn)系膜細(xì)胞對(duì)LDL的攝取以及脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的沉積，且不受未被修飾的LDL水平反饋抑制的調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致腎小球硬化。IL-1β通過降低系膜細(xì)胞**A1基因的表達(dá)抑制膽固醇細(xì)胞外流出，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的濃度增高。脂蛋白及其氧化產(chǎn)物在一定濃度下促進(jìn)系膜細(xì)胞分泌多種炎癥因子。兩者相互作用，導(dǎo)致腎損害進(jìn)行性加重。

    3.他汀類藥物的作用

    他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進(jìn)濃度依賴的LDL受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白（VLDL）合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低LDL-C水平。故他汀類藥物能顯著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%。

    研究表明他汀類藥物具有抗炎作用，他汀類藥物使冠心病患者臨床獲益與其抗炎作用有關(guān)。那么在慢性腎臟病（CKD）患者中他汀類藥物是否也具有抗炎作用？德國糖尿病和透析（4D）研究評(píng)估了1255名使用阿托伐他汀的2型糖尿病血液透析患者，在這組患者中，CRP水平并沒有明顯下降（P=0.706），但是使用安慰劑的對(duì)照組的CRP水平升高了（P=0.001）。因此，由于基線有所變化（P=0.012）使用阿托伐他汀的患者組校正后的CRP水平較對(duì)照組低（中位數(shù)水平分別是41.9nmol/L比57.1nmol/L，P=0.002）?？紤]到這個(gè)因素，這組患者CRP水平總的下降率（27%）與納入23項(xiàng)降脂實(shí)驗(yàn)的分析結(jié)果（CRP水平總的下降率為28%）是非常相似的。該實(shí)驗(yàn)研究表明，他汀類藥物治療組CRP水平雖然沒有明顯下降，實(shí)際上是證明了它具有抗炎作用。在沒有進(jìn)行腎臟替代治療的慢性腎臟?。–KD）患者中，他汀類藥物也被證明有抗炎作用。

    在PanichiV等學(xué)者的研究中，55個(gè)慢性腎臟?。–KD）3期和慢性腎臟?。–KD）4期的病人被隨機(jī)分配到治療辛伐他汀治療組（給予辛伐他汀40mg/d）及安慰劑對(duì)照組，治療6個(gè)月后，辛伐他汀治療組CRP和IL-6水平明顯下降（CRP從24.8nmol/L降至19.1nmol/L，P<0.05;IL-6從5.1pg/ml降至3.5nmol/L，P=0.001）；在安慰劑對(duì)照組炎癥標(biāo)志物及血脂水平均無明顯下降。在Goicoechea M等學(xué)者為期6個(gè)月的研究中，66名慢性腎臟?。–KD）病人（慢性腎臟?。–KD）2-4期）以2∶1的比例隨機(jī)分配到阿托伐他汀治療（20mg/d）組及安慰劑對(duì)照組，除了降脂作用外，阿托伐他汀治療還降低了炎癥指標(biāo)CRP（P=0.015）、TNF（P=0.046）、IL-1β（P=0.001）。Bayes B等學(xué)者給腎移植后腎功能正常合并脂代謝紊亂的68名患者每天服用阿托伐他汀10mg，治療12周后，雖然其血脂水平下降了，但其炎癥標(biāo)志物（CRP和TNF）并沒有變化，這可能是因?yàn)榘⑼蟹ニ〈_實(shí)對(duì)炎癥標(biāo)志物沒有效果，也可能與研究設(shè)計(jì)缺陷有關(guān)。

    4.炎癥、他汀類藥物對(duì)慢性腎臟病（CKD）患者預(yù)后的影響

    4.1 透析患者

    血液透析患者第一年死亡率約為20%，血液透析患者普遍存在炎癥狀態(tài)，CRP是有效的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，降低炎癥水平是改善預(yù)后的治療措施之一。在冠心病患者中，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的功勞歸于他汀類藥物，這種降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用在具有炎癥的患者中明顯高于沒有炎癥的患者。他汀類藥物是否對(duì)有不同程度炎癥的慢性腎臟?。–KD）患者具有特速效果呢。在AURORA的研究中，CRP的三分位數(shù)的亞組分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)照組比較，瑞舒伐他汀對(duì)主要終點(diǎn)事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致命性中風(fēng)）的發(fā)病率沒有明顯改善作用。同樣，在4D的研究中，根據(jù)基線CRP的濃度進(jìn)行四分位數(shù)分層分析顯示，阿托伐他汀對(duì)主要預(yù)后（由心臟原因、非致死性心肌梗死、非致命性中風(fēng)導(dǎo)致的死亡）沒有明顯改善作用。

    有些學(xué)者可能會(huì)爭(zhēng)論說，尿毒癥或血液透析過程本身可能導(dǎo)致一種炎癥狀態(tài)，其CRP濃度可能是一般人群中的5~10倍，由于如此嚴(yán)重的慢性炎癥導(dǎo)致的損傷，他汀類藥物可能不能像在非透析患者中那樣有效降低CRP水平。在非透析患者中應(yīng)用他汀類藥物可通過降低CRP水平而改善預(yù)后，是否能夠通過增加他汀類藥物的用量而達(dá)到更有效的抗炎效果從而顯著降低不良事件目前還不清楚。在Ridker等人的研究中，沒有腎臟疾病的冠心病患者使用中阿托伐他汀治療，服用80mg/d的一組較服用40mg/d的一組更能使CRP水平降至19.1nmol/L以下。因此，可以推測(cè)，在AURORA和4D研究中他汀類藥物的使用劑量不足，不能達(dá)到明顯的抗炎作用，或者在高CRP水平的病人中需要更多的有效抗炎策略才能控制炎癥水平。

    4.2 非透析的慢性腎臟?。–KD）患者

    Ridker等人報(bào)道了JUPITER研究的二次分析結(jié)果，該研究的研究對(duì)象主要是慢性腎臟病（CKD）3期的3267名患者，研究者發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀能降低第一次心血管事件的發(fā)生率和全因死亡率，這多歸功于瑞舒伐他汀降低LDL的效應(yīng)而非抗炎作用。英國血脂治療實(shí)驗(yàn)協(xié)作組織的Meta的分析結(jié)果支持降低LDL獲益的觀念。在納入研究的慢性腎臟病（CKD）患者中沒有觀察到瑞舒伐他汀對(duì)腎小球?yàn)V過率產(chǎn)生影響。

    Tonelli 等對(duì)一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)進(jìn)行了分析，給有心肌梗塞病史的患者服用普伐他?。?0mg/d）或安慰劑，發(fā)現(xiàn)CRP和可溶性TNF受體2水平與冠心病患者的腎功能不全嚴(yán)重程度有獨(dú)立相關(guān)性，這兩種標(biāo)志物升高的水平與普伐他汀使腎臟受益程度有一定關(guān)系。使用普伐他汀治療的一組患者的腎功能喪失速度較安慰劑對(duì)照組慢0.8ml/min/1.73m2[10]，提示炎癥水平越高（CRP水平為40～650.5nmol/l）的慢性腎臟病（CKD）患者從他汀類藥物治療中受益更多。

    有很多對(duì)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的分析評(píng)估了各種他汀類藥物治療對(duì)心血管事件、死亡率、腎臟預(yù)后的有效性和安全性，但是沒有分析他汀類藥物對(duì)不同炎癥水平患者的影響。雖然那些研究沒有關(guān)于腎臟預(yù)后的確切結(jié)果，但大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物降低了非透析慢性腎臟病患者（主要是慢性腎臟?。–KD）3期）的心血管事件。PLANETⅡ試驗(yàn)將瑞舒伐他?。?0mg和40mg）及阿托伐他?。?0mg）對(duì)糖尿病合并中等蛋白尿的患者降低尿蛋白、腎功能、血脂的效果進(jìn)行了比較，初步數(shù)據(jù)表明，阿托伐他汀與ACEI/ARB聯(lián)合使用能顯著減少合并進(jìn)展性腎病的糖尿病或非糖尿病患者的蛋白尿（減少了約15%）。相反的是，瑞舒伐他汀治療組（包括10mg/d和40mg/d治療組）的蛋白尿沒有明顯降低，而且在高劑量組腎功能喪失更明顯。這些數(shù)據(jù)清楚表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對(duì)蛋白尿和腎功能均有不同程度的影響。但為什么研究顯示一種他汀類藥物對(duì)腎臟可能有保護(hù)作用而另一種他汀類藥物對(duì)腎臟有損傷呢？有待他汀類藥物與CRP水平的進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)資料以明確該問題。

    4.3 腎移植患者

    在ALERT的研究中，氟伐他汀治療后確實(shí)減少了腎移植患者第二次的心肌梗塞事件和心源性死亡，但它對(duì)主要心血管事件或腎臟終點(diǎn)（移植腎功能的喪失、血肌酐升高一倍）的發(fā)生率沒有影響。到目前為止，還沒有氟伐他汀對(duì)不同水平炎癥的影響的報(bào)道。氟伐他汀對(duì)CRP水平高的患者是有益的，但LDL水平對(duì)這類患者的主要冠狀血管事件事件只是一個(gè)危險(xiǎn)因素。

    5.結(jié)語

    慢性腎臟病普遍存在炎癥和脂代謝紊亂，他們相互作用加重腎臟損害，使病情進(jìn)行性發(fā)展。CRP水平是慢性腎臟病（CKD）患者心血管事件的預(yù)測(cè)器，但這個(gè)聯(lián)系不呈線性關(guān)系。這可能是因?yàn)楹芏嘤绊懸蛩丶捌浣换プ饔檬请y以控制的。為了提高透析患者血管疾病危險(xiǎn)分層，建議常規(guī)測(cè)定高敏CRP。他汀類藥物可以改善血脂水平及炎癥水平，改善慢性腎臟?。–KD）預(yù)后，但他汀類藥物的療效可能受到炎癥因子的影響。加強(qiáng)抗炎治療可能是改善慢性腎臟病（CKD）預(yù)后的一種治療方案。