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楊興升教授:子宮內(nèi)膜癌分型

2015-09-25 08:01 閱讀:6342 來源:醫(yī)脈通 作者:林* 責(zé)任編輯:林夕
[導(dǎo)讀] 【專家簡介】楊興升,男,1964年出生,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院,婦產(chǎn)科主任,主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師,醫(yī)學(xué)博士,1986年畢業(yè)于山東醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系,2001年至2002年赴日本留學(xué)。



    【專家簡介】楊興升,男,1964年出生,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院,婦產(chǎn)科主任,主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師,醫(yī)學(xué)博士,1986年畢業(yè)于山東醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系,2001年至2002年赴日本留學(xué)。兼任中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會委員、山東省抗癌協(xié)會婦科腫瘤分會主任委員、山東省醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會副主任委員、山東省醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會副主任委員、現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展雜志常務(wù)副主編等 .

    依據(jù)子宮內(nèi)膜癌與雌孕激素的關(guān)系以及流行病學(xué)因素、預(yù)后因素等把子宮內(nèi)膜癌分成兩型,即二元論學(xué)說:I型為雌激素依賴性,約占子宮內(nèi)膜癌的80%左右,發(fā)病高峰年齡50-60歲,伴肥胖和代謝綜合征,子宮內(nèi)膜背景為增生期,癌前病變?yōu)樯掀?nèi)瘤變,組織類型為內(nèi)膜樣腺癌,分化程度低級別,疾病進(jìn)展相對緩慢,染色體為二倍體,愈后相對較好。II型子宮內(nèi)膜癌主要是漿液性和透明細(xì)胞癌,約占15%,平均發(fā)病年齡比I型子宮內(nèi)膜癌推后十年左右,不伴肥胖和代謝綜合征,組織類型為高級別,疾病進(jìn)展迅速,染色體為多倍體,預(yù)后差。這種分類模式基本上能反應(yīng)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后,但也不完全一致。如同樣是I型子宮內(nèi)膜癌,同樣是高分化的腺癌,但預(yù)后差別很大。譬如,高分化子宮內(nèi)膜腺癌年輕患者,應(yīng)用孕激素行保留生育功能治療,只有70%能夠緩解,30%對孕激素治療不敏感。對于肥胖患者,用孕激素效果不佳,用二甲雙胍加口服避孕藥緩解率非常高。因此,雖然“二元論”分型能夠在一定程度上反應(yīng)子宮內(nèi)膜癌的本質(zhì),但仍存在一定的異質(zhì)性。

    子宮內(nèi)膜癌I型,是在內(nèi)源性或外源性雌激素**后引起子宮內(nèi)膜單純增生到復(fù)雜增生到不典型增生,進(jìn)而發(fā)展成為子宮內(nèi)膜癌。大多數(shù)增生保持穩(wěn)定或退化(18%,74%),各種增生發(fā)展成子宮內(nèi)膜癌的幾率分別為1%,3%,8%,29%,不典型增生在10年內(nèi)有25%發(fā)展成為子宮內(nèi)膜癌。子宮內(nèi)膜腺體異型增生(EmGD)是子宮內(nèi)膜漿液性癌的癌前病變。它的發(fā)生在機(jī)制上與子宮內(nèi)膜樣腺癌不完全一樣,EmGD是指正常良性子宮內(nèi)膜和漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌(EIC)之間的一種過渡性病變。組織學(xué)上來說,子宮內(nèi)膜腺體異型增生時細(xì)胞的非典型性介于靜止期子宮內(nèi)膜和EIC之間,病變發(fā)生過程中,發(fā)現(xiàn)一些形態(tài)學(xué)上沒有任何不典型性的內(nèi)膜腺體或腺上皮在p53染色后出現(xiàn)強(qiáng)陽性。p53基因突變在p53印記腺體和子宮內(nèi)膜漿液性的腫瘤病變中高度一致。EmGD符合癌前病變的特征。子宮內(nèi)膜漿液性腺癌可能的發(fā)生模式:首先是損傷導(dǎo)致基因突變,引起細(xì)胞的增殖及過度增生,最后發(fā)展成為子宮內(nèi)膜漿液性癌。子宮內(nèi)膜漿液性癌與卵巢漿液性癌的特征非常相似,包括都有很高的p53突變率(90%以上),很少有PTEN基因突變(不超過3%),另外還有一些其他基因突變的差別。我們想子宮內(nèi)膜漿液性癌與卵巢漿液性癌大部分基因突變相似,是不是同一個起源?對子宮內(nèi)膜漿液性癌及雙側(cè)輸卵管進(jìn)行病理學(xué)分析,并對非腫瘤性的子宮內(nèi)膜進(jìn)行了病理學(xué)檢查,同時進(jìn)行p53的免疫組化,發(fā)現(xiàn)在58%的病例中有陽性存在,29%出現(xiàn)輸卵管受累,其中有9例輸卵管壁受累,同時有內(nèi)膜的轉(zhuǎn)移。因此,輸卵管的上皮性癌在子宮內(nèi)膜漿液性癌中占了8%,因此還不能肯定輸卵管上皮的漿液性癌與子宮內(nèi)膜漿液性癌之間的相關(guān)性,但是它們可能是多灶性的起源。

    目前,子宮內(nèi)膜癌的分型還存在一個問題,在I 型子宮內(nèi)膜癌中,并不一定都與雌激素的**有關(guān),臨床實(shí)踐中我們可以見到少部分I型子宮內(nèi)膜癌患者中沒有任何的代謝紊亂表現(xiàn)、腫瘤分化較差,周圍內(nèi)膜呈萎縮性表現(xiàn),所以,應(yīng)把這類子宮內(nèi)膜癌歸為II型。相反有些II型子宮內(nèi)膜癌繼發(fā)于增生性子宮內(nèi)膜基礎(chǔ)之上,似乎與雌激素**有相關(guān)性,而且在子宮內(nèi)膜癌WHO分類中還存在其他類型的子宮內(nèi)膜癌,譬如混合型子宮內(nèi)膜癌、移行細(xì)胞癌、小細(xì)胞未分化子宮內(nèi)膜癌等,雖然比較罕見,但是不應(yīng)該排除在子宮內(nèi)膜癌分型之外?,F(xiàn)有的子宮內(nèi)膜癌的分型是基于流行病學(xué)臨床病理分型,它揭示了子宮內(nèi)膜癌兩種最常見的臨床表現(xiàn)。

    子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞是如何癌變,如何賦予對雌激素的不同反應(yīng)性,以及除了上面提到的兩型子宮內(nèi)膜癌還有其他的子宮內(nèi)膜癌存在嗎?有研究顯示,對于I型和II型子宮內(nèi)膜癌分子標(biāo)記物,雖然他們之間有差別,甚至差別很大,但是在I型子宮內(nèi)膜癌有很高發(fā)生率的分子標(biāo)記物,也存在在II型子宮內(nèi)膜癌中; 同樣II型子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率高的分子標(biāo)記物,也可以存在于I型子宮內(nèi)膜癌中,因此,它們之間存在一些交叉性。

    目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念就是充分考慮每個病人環(huán)境、基因、生活方式的前提下量體裁衣的進(jìn)行精準(zhǔn)的治療與預(yù)防,包括全基因組DNA分析、全外顯子組DNA序列表達(dá)譜研究及小RNA表觀遺傳修飾、蛋白質(zhì)組、代謝組檢測等等。因此,對癌癥治療來講要做到正確的治療,就是要在正確的時間選擇正確的藥物對病人進(jìn)行正確的治療。

    基于基因特征的子宮內(nèi)膜癌分類應(yīng)運(yùn)而生。子宮內(nèi)膜癌二元論分型(基因突變特征):I型 PTEN、FGFR2、ARID1A、CINNB1、PIK3CA、PIK3RI和KRAS等; II型TP53、PIK3CA、PPP2RIA等。通過全基因組分型,可以把子宮內(nèi)膜癌大致分成四種亞型,他們的預(yù)后完全不同。進(jìn)一步對漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌,特別是低分化腺癌分析發(fā)現(xiàn),94%(50/53)漿液性癌、62%(8/13)混合型癌為CN-H,另有12%的子宮內(nèi)膜樣癌為CN-H,包括24%G3、5%G1/2內(nèi)膜樣癌。提示子宮內(nèi)膜樣癌存在與傳統(tǒng)組織學(xué)分類和細(xì)胞分級完全不同的亞群。2名病理學(xué)家對TCGA研究中所涉及的75例FIGO G3子宮內(nèi)膜樣腺癌進(jìn)行形態(tài)學(xué)再評價,55例一致,6例不一致,14例不確定。其中,符合漿液性癌形態(tài)學(xué)特征6例中僅有1例符合漿液性癌基因?qū)W特征,另4例為典型的子宮內(nèi)膜樣癌基因?qū)W特征。CN-H組15例中,2例形態(tài)學(xué)及基因?qū)W均符合漿液性癌特征,另外13例至少有1例病理學(xué)家判定為子宮內(nèi)膜樣癌,CN-L組一致性最好(90%;k=0.9),(POLE:62%,X=0.55; microsatellite instability-high :78%,x=0.74;and CN-H:53%,x=0.48)。通過RNA序列分析及其他的基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn),這四型之間存在著明顯的差別。對信號通路研究發(fā)現(xiàn),幾乎所有的子宮內(nèi)膜癌最常改變的通路是RTK/RSA.

    分子分型的意義是:更客觀地反映腫瘤分子生物學(xué)行為,指導(dǎo)個體化,精準(zhǔn)的治療??偟膩碇v,目前,分子分型對于指導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌個體化治療還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,但我們已經(jīng)前進(jìn)了一步。

 


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