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2015ASCO腎癌靶向治療進(jìn)展集萃

2015-07-25 09:39 閱讀:1698 來(lái)源:中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 責(zé)任編輯:李思民
[導(dǎo)讀] 隨著科學(xué)不斷發(fā)展及近年免疫治療的不斷興起,很多學(xué)者認(rèn)為腎癌的靶向治療進(jìn)入了平臺(tái)期,但2015美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)的腎癌靶向治療領(lǐng)域公布了多項(xiàng)新的研究進(jìn)展,帶給我們新的驚喜,其中RECORD-4研究對(duì)依維莫司二線(xiàn)治療療效的再次確認(rèn)、靶向聯(lián)合治療為腎

    隨著科學(xué)不斷發(fā)展及近年免疫治療的不斷興起,很多學(xué)者認(rèn)為腎癌的靶向治療進(jìn)入了平臺(tái)期,但2015美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)的腎癌靶向治療領(lǐng)域公布了多項(xiàng)新的研究進(jìn)展,帶給我們新的驚喜,其中RECORD-4研究對(duì)依維莫司二線(xiàn)治療療效的再次確認(rèn)、靶向聯(lián)合治療為腎癌二線(xiàn)治療帶來(lái)的顯著獲益、RECORD-3研究中酪氨酸激酶抑制劑(TKI)-mTOR治療模式的新數(shù)據(jù)以及對(duì)腎非透明細(xì)胞癌治療的進(jìn)一步探索等,都為腎癌靶向治療帶來(lái)新的希望。現(xiàn)整理ASCO腎癌靶向治療領(lǐng)域相關(guān)研究?jī)?nèi)容,以饗讀者。

    最新數(shù)據(jù)奠定mTOR抑制劑二線(xiàn)治療的地位

    腎癌口頭報(bào)告專(zhuān)場(chǎng)公布RECORD-RECORD-44研究結(jié)果 2015ASCO年會(huì)的腎癌專(zhuān)場(chǎng)公布了一項(xiàng)國(guó)際多中心RECORD-4臨床研究,該研究評(píng)估了依維莫司用于晚期腎癌純粹二線(xiàn)治療的療效與安全性。

    研究共納入134例既往接受一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)全身治療后進(jìn)展的晚期腎透明細(xì)胞癌患者,按其一線(xiàn)治療方案分為一線(xiàn)舒尼替尼治療組(n=58)、一線(xiàn)其他TKI治療組(n=62,其中包括培唑帕尼、索拉非尼、貝伐珠單抗、tivozanib及阿昔替尼)和一線(xiàn)細(xì)胞因子治療組(n=14)3組。二線(xiàn)給予患者依維莫司[10 mg,1次/日(qd)]治療。主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),次要研究終點(diǎn)為總生存期(OS)及安全性。

    結(jié)果顯示,總體人群的中位PFS為7.8個(gè)月[95%可信區(qū)間(CI)5.7——11.0],中位OS尚未達(dá)到。對(duì)3組患者進(jìn)行亞組分析結(jié)果(圖1)顯示,中位PFS分別為5.7個(gè)月、7.8個(gè)月和12.9個(gè)月;OS僅在其他TKI藥物治療組達(dá)到,中位OS為17.2個(gè)月,而其他2組的中位OS均未達(dá)到(NE)。

    該項(xiàng)研究顯示二線(xiàn)依維莫司治療的中位PFS為7.8個(gè)月,這是目前所有二線(xiàn)靶向單藥治療的臨床研究中獲得最長(zhǎng)的PFS時(shí)間,超過(guò)AXIS、INTORSECT、SWITCH、RECORD-1等多項(xiàng)研究。

    在一線(xiàn)接受舒尼替尼治療的亞組(表1)中,二線(xiàn)依維莫司的中位PFS為5.7個(gè)月,優(yōu)于AXIS研究中阿昔替尼的4.8個(gè)月。中位OS方面,RECORD4研究的中位OS未達(dá)到(>18個(gè)月),同樣優(yōu)于AXIS研究中阿昔替尼的15.2個(gè)月。在一線(xiàn)細(xì)胞因子治療的亞組中,二線(xiàn)依維莫司的中位PFS達(dá)12.9個(gè)月,與阿昔替尼12.1個(gè)月的療效相似,但優(yōu)于其他靶向藥物(索拉非尼、舒尼替尼)的數(shù)據(jù)。在一線(xiàn)使用培唑帕尼的患者中,二線(xiàn)使用依維莫司的PFS長(zhǎng)達(dá)9.2個(gè)月。
此外,該研究與RECORD-1、RECORD-3等既往研究相比,依維莫司的主要不良反應(yīng)(口腔炎、非感染性肺炎等)的發(fā)生率也大幅度下降(表2),從而或進(jìn)一步增加患者依從性。原因可能是臨床醫(yī)生對(duì)依維莫司不良反應(yīng)的不斷熟悉和更好地管理。
    總的來(lái)講,該研究是一項(xiàng)針對(duì)晚期腎癌治療的純二線(xiàn)臨床研究,顯示了依維莫司在各類(lèi)不同的一線(xiàn)治療方案失敗后,都是二線(xiàn)治療的很好選擇,進(jìn)一步明確了依維莫司在晚期腎癌二線(xiàn)靶向治療的療效和標(biāo)準(zhǔn)治療地位。

    RECORD-RECORD-33研究數(shù)據(jù)更新更新,探索晚期腎癌序貫治療模式 本次ASCO會(huì)議中也報(bào)告了RECORD-3研究的最終結(jié)果。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究,入組未接受過(guò)全身治療的晚期腎細(xì)胞癌患者,分別給予舒尼替尼-依維莫司(SU-EVE)和依維莫司-舒尼替尼(EVE-SU)的序貫治療。

    結(jié)果與中期分析結(jié)果較為相似,2組患者中位PFS為21.7個(gè)月和22.2個(gè)月,中位OS為22.4個(gè)月和29.5個(gè)月。

    本研究再次印證了TKI-mTOR治療模式的合理性,而最佳的序貫?zāi)J揭矊⑹雇砥谀I癌患者靶向治療的臨床獲益和生存獲益最大化。

    晚期腎癌靶向治療是否失去優(yōu)勢(shì)?

    來(lái)自紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心的莫策(RobertMotzer)教授在會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)多中心、Ⅱ期臨床研究,對(duì)比了Lenvatinib+依維莫司、Lenvatinib單藥和依維莫司單藥在轉(zhuǎn)移性腎癌患者治療中的療效。Lenvatinib是一類(lèi)口服的TKI藥物,在臨床Ⅰ期試驗(yàn)中證實(shí)其與依維莫司聯(lián)合治療晚期腎癌具有可控的毒性反應(yīng)和抗腫瘤活性。

    該研究共納入153例患者,主要研究終點(diǎn)為患者PFS。結(jié)果(表3)顯示,3組患者的PFS分別為14.6個(gè)月、7.4個(gè)月和5.5個(gè)月。與依維莫司單藥相比,聯(lián)合治療組能顯著延長(zhǎng)患者PFS[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.40,P=0.001]。此外,聯(lián)合治療組也顯著提高了患者客觀緩解率(ORR)和OS。
    研究結(jié)果顯示,Lenvatinib+依維莫司治療方案將二線(xiàn)治療的PFS顯著延長(zhǎng)至14.6個(gè)月,同時(shí)在ORR和OS方面也有了顯著改善。在免疫治療如火如荼地開(kāi)展過(guò)程中,很多學(xué)者對(duì)靶向治療未來(lái)的地位不免產(chǎn)生質(zhì)疑之聲,但該項(xiàng)研究結(jié)果可謂給出了較為明確的證據(jù),即使在未來(lái)免疫治療時(shí)代,依維莫司等靶向治療藥物也可通過(guò)聯(lián)合治療占據(jù)一席之地。既往腎癌治療都是將TKI和mTOR抑制劑進(jìn)行序貫,而此研究中聯(lián)合治療的模式使患者收獲的生存獲益是免疫治療并未達(dá)到的,或許是靶向治療未來(lái)發(fā)展的新方向之一。當(dāng)然,后續(xù)將要開(kāi)展的Ⅲ期研究能否續(xù)寫(xiě)Ⅱ期臨床研究的輝煌結(jié)果,讓我們拭目以待。

    腎癌輔助靶向治療研究仍值得期待

    目前,根治性腎切除術(shù)后尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療方案,但中國(guó)醫(yī)生從未停止對(duì)于靶向藥物輔助治療臨床探索的腳步。2015ASCO年會(huì)上公布的ASSURE研究卻給中國(guó)的臨床實(shí)踐“潑了冷水”。

    該研究共納入1923例未轉(zhuǎn)移的腎癌患者,隨機(jī)分為舒尼替尼、索拉非尼及安慰劑輔助治療共1年。觀察終點(diǎn)為無(wú)復(fù)發(fā)生存期(DFS)、OS和安全性。結(jié)果顯示,3組患者中位DFS分別為5.6年、5.6年和5.7年,DFS和OS無(wú)顯著性差異,且所有亞組均未見(jiàn)患者獲益。

    該研究是首個(gè)也是最大規(guī)模探究TKI用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)局部進(jìn)展腎癌輔助治療療效的臨床研究。但遺憾的是并沒(méi)有得到患者生存改善的陽(yáng)性結(jié)果。因此,研究者在結(jié)論中指出,不建議腎癌患者術(shù)后接受索拉非尼或舒尼替尼的輔助治療。

    雖然索拉非尼和索尼替尼的輔助治療無(wú)法給患者帶來(lái)獲益,但依維莫司(EVEREST研究)、培唑帕尼(PROTECT研究)和阿昔替尼(ATLAS研究)等多種不同機(jī)制的靶向治療藥物的輔助治療研究仍在進(jìn)行中,這3項(xiàng)輔助治療研究的結(jié)果將于未來(lái)2——3年內(nèi)陸續(xù)公布,其他腎癌靶向藥物的輔助治療是否會(huì)重現(xiàn)光明的前景,我們?nèi)猿錆M(mǎn)期待。

    腎非透明細(xì)胞癌的進(jìn)一步探索

    在本次ASCO年會(huì)上,公布了迄今為止規(guī)模最大的關(guān)于轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎癌一線(xiàn)治療的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照ASPEN研究的結(jié)果。研究納入108例患者(包括66%**狀腎細(xì)胞癌、15%嫌色細(xì)胞癌及19%未分類(lèi)癌),隨機(jī)接受依維莫司(n=57)或舒尼替尼(n=51),主要研究終點(diǎn)為患者PFS。結(jié)果顯示,兩組中位PFS為5.6個(gè)月對(duì)8.3個(gè)月(P=0.16),中位OS為13.2個(gè)月對(duì)31.5個(gè)月(P=0.6),均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析顯示,在低危、中?;颊咧校婺崽婺岑熜?yōu)于依維莫司,但對(duì)于高危患者及嫌色細(xì)胞癌患者,一線(xiàn)依維莫司治療療效優(yōu)于舒尼替尼。研究結(jié)果為臨床實(shí)踐中指導(dǎo)腎非透明細(xì)胞癌患者的個(gè)體化治療提供了寶貴的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
 

 


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