1998年，人單克隆抗體曲妥珠單抗（赫賽?。┏蔀橹委熍匀吮砥どL(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌的巨大轉(zhuǎn)折。曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，不僅顯著提高了轉(zhuǎn)移癌患者的無(wú)病生存率 ,還創(chuàng)造了轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療上的空前生存優(yōu)勢(shì)。曲妥珠單抗很快成為治療標(biāo)準(zhǔn)，引領(lǐng)了多項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn)。試驗(yàn)將這一靶向藥物加入到對(duì)激素治療明顯耐藥的浸潤(rùn)癌的輔助治療中。自此以后，曲妥珠單抗就一直展現(xiàn)出對(duì)患者的良好效果，但是耐藥性仍會(huì)發(fā)生：轉(zhuǎn)移癌患者的中位生存期為25個(gè)月，但25%的患者會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)，這表明我們急需新的或是能更精確抗HER2的治療藥物。來(lái)自紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的副教授Komal Jhaveri總結(jié)了HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療的新進(jìn)展，詳情如下：

    抗HER2的新策略

    所以，我們要做些什么？好消息是，隨著臨床試驗(yàn)的良好結(jié)果，對(duì)于我們能為患者提供什么又迅速有了新的展望。近五年來(lái)，新的靶向治療和聯(lián)合治療方法應(yīng)運(yùn)而生，起初是聯(lián)合應(yīng)用拉帕提尼及化療，拉帕提尼是一種針對(duì)HER2及表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的雙重酪氨酸激酶抑制劑。最近，帕妥珠單抗，一種HER二聚作用抑制劑，在2012年得到許可成為治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線藥物。這一決定以國(guó)際CLEOPATRA試驗(yàn)的三期臨床結(jié)果為依據(jù)，綜合了250個(gè)醫(yī)療中心的800位患者。2011年5月，這一試驗(yàn)的初步分析結(jié)果顯示，與安慰劑/曲妥珠單抗/多西他賽治療組相比，以多西他賽/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗作為一線治療的患者其無(wú)進(jìn)展生存率得到改善，其總生存率也有改善的趨勢(shì)。

    2014年馬德里ESMO會(huì)議上，CLEOPATRA的研究者報(bào)告了OS的最新結(jié)果。在中位時(shí)間為50個(gè)月（從0個(gè)月到70個(gè)月）的隨訪期間，安慰劑組的OS中值為40.8個(gè)月，帕妥珠單抗組的OS中值為56.5個(gè)月，二者相差了15.7個(gè)月。在一線治療中OS為56.5個(gè)月，這一效果是空前的，其證明了聯(lián)合帕妥珠單抗這一治療方案的價(jià)值。帕妥珠單抗也迅速得到批準(zhǔn)應(yīng)用于新輔助治療，APHINITY試驗(yàn)正在對(duì)輔助治療中，聯(lián)合應(yīng)用一年帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的治療效果進(jìn)行評(píng)估。

    抗體-藥物偶聯(lián)

    研究的另一成果在于開辟了抗體-藥物偶聯(lián)這一新領(lǐng)域，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的勞拉和艾薩克波爾馬特癌癥中心認(rèn)為抗體藥物偶聯(lián)的發(fā)展將具有積極意義?？贵w-藥物偶聯(lián)是一種新的分子形式即一個(gè)抗癌藥物分子以化學(xué)方式連接上一個(gè)單克隆抗體。這種藥物設(shè)計(jì)使單克隆抗體能夠直達(dá)腫瘤細(xì)胞，在正常細(xì)胞免受攻擊的同時(shí)，加強(qiáng)了單克隆抗體的細(xì)胞毒性作用。此外，我們相信，這種偶聯(lián)形式將產(chǎn)生協(xié)同作用，即加強(qiáng)了化療藥物的敏感性及其治療作用。

    T-DM1（曲妥珠單抗，emtansine）就是一種新型的抗體-藥物偶聯(lián)。T-DM1的一部分為單克隆抗體（曲妥珠單抗），一部分為細(xì)胞毒性抗微管藥物（DM1），其將在靶細(xì)胞內(nèi)被釋放。在2013年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)T-DM1用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，這類患者應(yīng)用T-DM1治療的條件是其先前接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療，或是在局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中出現(xiàn)病情進(jìn)展，或是其在疾病早期階段進(jìn)行6個(gè)月的曲妥珠單抗輔助治療。T-DM1相關(guān)性研究其前景是十分光明的，在波爾馬特癌癥中心，我們小組已對(duì)T-DM1與其他靶向藥物的聯(lián)用進(jìn)行了研究，以求克服曲妥珠單抗在治療轉(zhuǎn)移癌時(shí)發(fā)生的耐藥，從而進(jìn)一步改善耐藥患者的治療結(jié)局。目前，HER2耐藥最具特點(diǎn)的發(fā)生機(jī)制為PI3K/AKT/ mTOR作用通路的超活化。我們有一個(gè)設(shè)想即在用T-DM1阻斷HER2的同時(shí)，應(yīng)用依維莫司，一種mTOR阻斷劑來(lái)阻斷PI3K/AKT/ mTOR通路，這將會(huì)是更加安全并有效的，所以我們將計(jì)劃開展關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用T-DM1和依維莫司的Ib期臨床試驗(yàn)。

    要明確的是，在這項(xiàng)以我作為主要研究人員的臨床試驗(yàn)中，我們的長(zhǎng)期目標(biāo)是辨認(rèn)出那些最可能受益的患者。為了達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，我們已計(jì)劃進(jìn)行腫瘤活檢，以更加深入地理解假定的靶點(diǎn)及聯(lián)合應(yīng)用T-DM1和依維莫司后出現(xiàn)應(yīng)答及耐藥的分子基礎(chǔ)。我們預(yù)計(jì)這項(xiàng)試驗(yàn)將在2014年底開展。憑借豐富的專業(yè)知識(shí)，我被推選為創(chuàng)新性國(guó)家癌癥研究所MATCH（治療選擇的分子分析）試驗(yàn)的主要國(guó)家臨床試驗(yàn)研究員，重點(diǎn)負(fù)責(zé)T-DM1/HER2擴(kuò)大試驗(yàn)組。

    熱休克蛋白

    在波爾馬特癌癥中心，應(yīng)用了熱休克蛋白的治療方法也處于積極探索階段。在正常條件下，熱休克蛋白可保護(hù)細(xì)胞內(nèi)維持穩(wěn)態(tài)的分子。然而，在癌癥患者體內(nèi)，高于正常水平的熱休克蛋白會(huì)允許腫瘤細(xì)胞進(jìn)行生長(zhǎng)和增殖。

    我的研究小組主要致力于熱休克蛋白HSP90抑制劑的研究，以求耗盡細(xì)胞內(nèi)過量的熱休克蛋白，這些蛋白很多都是對(duì)腫瘤的發(fā)生進(jìn)展起著重要作用的癌基因產(chǎn)物。尤其是HER2,HER2是最敏感的HSP90客戶蛋白之一，臨床預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明當(dāng)HSP90抑制劑與細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，腫瘤將對(duì)治療藥物更加敏感。作為新型HSP90抑制劑ganetespib I期臨床試驗(yàn)的主要研究成員，我們小組與Shanu Modi博士領(lǐng)導(dǎo)的紀(jì)念斯隆凱特林研究小組一起研究了ganetespib聯(lián)合紫杉醇和曲妥珠單抗對(duì)進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療效果。確定ganetespib是一種安全并可耐受的HSP90抑制劑是開展這項(xiàng)三藥聯(lián)合治療方案II期臨床試驗(yàn)的第一步，這項(xiàng)試驗(yàn)將會(huì)為HSP90抑制劑獲得許可用于HER2陽(yáng)性進(jìn)展期乳腺癌的治療提供一條途徑。

    其他酪氨酸激酶抑制劑

    我還作為合作研究者與來(lái)自達(dá)納法博癌癥中心的Nancy U. Lin（醫(yī)學(xué)博士）一同加入了一項(xiàng)I/II臨床試驗(yàn)，旨在研究小分子激酶抑制劑KD019和曲妥珠單抗聯(lián)合治療方案對(duì)女性轉(zhuǎn)移癌患者的治療效果。KD019是一種口服藥物，其作用于4條不同的通路，包括HER2陽(yáng)性乳腺癌的生長(zhǎng)通路。臨床預(yù)試驗(yàn)表明KD019可以穿透血腦屏障。其在患者全身及大腦中都表現(xiàn)出良好的安全性、可耐受性及有效性，這將使女性腦轉(zhuǎn)移癌患者得到更好的治療?？傊?，這些試驗(yàn)不僅加強(qiáng)了我們對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌生物學(xué)行為的了解，也為我們的患者提供了一批新的靶向治療藥物，或許這些藥物很快就會(huì)出現(xiàn)在制藥公司的生產(chǎn)線中。