精神藥物可以通過胎盤而對(duì)胎兒發(fā)生藥物不良反應(yīng)，常見的出現(xiàn)圍產(chǎn)期綜合征，嚴(yán)重者可致胎兒畸形，對(duì)遠(yuǎn)期的神經(jīng)行為也可能產(chǎn)生影響。如何對(duì)患有精神障礙的孕婦既進(jìn)行有效的精神藥物治療，又盡可能地減少對(duì)母嬰的不良影響就顯得十分重要。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）對(duì)孕期用藥作了分級(jí)——A級(jí)：對(duì)照研究未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)；B級(jí)：尚無證據(jù)證明對(duì)人類有不良反應(yīng)；C級(jí)：不能排除存在不良反應(yīng)；D級(jí)：已有證據(jù)證明有不良影響；X 級(jí)：妊娠期禁用。本文以FDA對(duì)孕期用藥危險(xiǎn)性的分級(jí)為線索，就4大類精神藥物在孕期的應(yīng)用及其安全性進(jìn)行闡述，以供臨床參考。

    1 抗精神病藥

    1.1 孕期應(yīng)用對(duì)母嬰的影響 抗精神病藥除氯氮平為B級(jí)外，其他均為C級(jí)。①典型抗精神病藥：吩噻嗪類藥物如氯丙嗪、奮乃靜、哌泊噻嗪等，在妊娠后期服用可致新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征，如錐體外系癥狀、反射增強(qiáng)、易激惹等，通常持續(xù)數(shù)日消失。對(duì)氯丙嗪的有關(guān)研究顯示，服藥組（315 例）的胎兒致畸率比不服藥組（11099 例）輕度升高（3.5% vs. 1.6%），但仍在基礎(chǔ)畸形率（2%——4%）范圍內(nèi)；有研究示，早孕期服用奮乃靜12mg/d,對(duì)胎兒和母體均無有害影響。②非典型抗精神病藥：目前尚未見氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮等對(duì)胎兒不良影響的報(bào)道。對(duì)阿立哌唑已有2例新生兒出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的報(bào)告；妊娠后期服用氯氮平可引起新生兒肌張力低下和癲癇發(fā)作；氯氮平和奧氮平可致孕婦體重增加、胰島素抵抗，妊娠期患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，且這種母源性的代謝綜合征不僅給胎兒的早期發(fā)育帶來風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)兒童的遠(yuǎn)期成長(zhǎng)也可造成不良影響。

    1.2 孕期精神分裂癥治療指導(dǎo) 雌激素具有抗多巴胺能作用，孕期雌激素的增加可預(yù)防精神分裂癥的復(fù)發(fā)，孕期的內(nèi)分泌變化可使病情趨于穩(wěn)定。因此，若患者精神癥狀完全消失且病情穩(wěn)定2年以上，可停藥妊娠或者在妊娠12 周后再用藥；病情基本穩(wěn)定者不宜停藥，但可適當(dāng)減少藥物劑量；而精神病性癥狀嚴(yán)重或慢性、衰退性以及服用大劑量抗精神病藥的患者則不應(yīng)該妊娠。如在孕期不能停用抗精神病藥物，那么應(yīng)使用最小有效劑量，可實(shí)行周末停藥；在妊娠后期宜減少藥物劑量，以免新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征；分娩后精神分裂癥易復(fù)發(fā)或病情加重，故產(chǎn)后應(yīng)適當(dāng)增加藥物的劑量。典型抗精神病藥以奮乃靜對(duì)胎兒最為安全，非典型抗精神病藥以氯氮平或奧氮平在致畸方面較為安全，但需監(jiān)測(cè)孕婦的體質(zhì)量和血糖水平等。

    2 抗抑郁藥

    2.1 孕期應(yīng)用對(duì)母嬰的影響 絕大多數(shù)抗抑郁藥為C級(jí)，安非他酮和馬普替林為B級(jí)，而米帕明、去甲替林和帕羅西汀為D級(jí)。①對(duì)三環(huán)類抗抑郁藥的大規(guī)模研究證明，早孕期服用不增加胎兒的重性致畸率和胎兒的死亡率，但在孕7——9個(gè)月服用偶見新生兒癲癇發(fā)作、功能性腸梗阻和尿潴留。②選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotoninreuptake inhibitors, SSRIs）：流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，早孕期使用帕羅西汀，胎兒心臟畸形的發(fā)生率增加1.5——2.0倍，故美國(guó)FDA 已將其從C級(jí)改為D級(jí)；研究發(fā)現(xiàn)，在早孕期服用氟西汀，新生兒出現(xiàn)心血管畸形的風(fēng)險(xiǎn)增高，而西酞普蘭則可使新生兒脊柱裂發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高；SSRIs在孕期應(yīng)用可能致流產(chǎn)或早產(chǎn)，在孕20周后使用SSRIs可能會(huì)增加新生兒肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率約1%,為不使用者的6倍。③妊娠后期服用抗抑郁藥，約1/3新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征，還可能出現(xiàn)呼吸抑制、癲癇發(fā)作等。

    2.2 孕期抑郁癥治療指導(dǎo) 妊娠是女性抑郁癥發(fā)病的高峰期，有抑郁發(fā)作史者妊娠期復(fù)發(fā)率為2/5,妊娠期抑郁癥可對(duì)孕婦本身造成嚴(yán)重危害，對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育也不利，故應(yīng)作及時(shí)有效的治療。對(duì)輕中度抑郁癥狀者可采用人際心理治療、認(rèn)知行為療法等心理治療，而對(duì)于嚴(yán)重抑郁癥、反復(fù)發(fā)作性抑郁癥，應(yīng)及時(shí)采用抗抑郁藥治療?？蛇x擇SSRIs（帕羅西汀除外）、文拉法辛、米氮平、曲唑酮等對(duì)胎兒相對(duì)較為安全的藥物。為避免出現(xiàn)新生兒撤藥綜合征和孕婦分娩時(shí)的不良反應(yīng)，在產(chǎn)前2周宜緩慢減少25%——50%的劑量。對(duì)藥物治療無效或有強(qiáng)烈**傾向者，電抽搐治療有效且相對(duì)安全。有研究表明，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁**（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）對(duì)孕期抑郁癥有較好的療效，且對(duì)孕婦和胎兒無明顯不良反應(yīng)。

    3 心境穩(wěn)定劑

    3.1 孕期應(yīng)用對(duì)母嬰的影響 主要的心境穩(wěn)定劑如鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平均為D級(jí)，而拉莫三嗪、奧卡西平為C級(jí)。①鋰鹽：近期研究認(rèn)為，其致畸率為4%——12%,是普通人群的2——3 倍，其中埃布斯坦畸形（三尖瓣脫垂伴房間隔缺損）為1‰——2‰，是普通人群的20——40倍。②丙戊酸鹽：Meta分析顯示，在抗癲癇藥中，丙戊酸與先天性畸形的發(fā)生最為相關(guān)，在早孕期服用會(huì)增加胎兒神經(jīng)管畸形（5%）、房間隔缺損、唇裂及顱縫早閉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；北美妊娠服用抗癲癇藥登記資料顯示，丙戊酸致畸率為10.7%,是其它抗癲癇藥的4 倍，其重性致畸率與劑量密切相關(guān)。③卡馬西平：致畸率為5.7%,其中神經(jīng)管畸形占（1%）。④拉莫三嗪：該藥雖為C級(jí)，但早孕期服用可以增加胎兒唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)際對(duì)孕期服用拉莫三嗪登記的致畸率為2.9%,均出現(xiàn)在早孕期服用者；其重型致畸率也與劑量相關(guān)。

    3.2 孕期雙相障礙治療指導(dǎo) 雙相障礙在妊娠期復(fù)發(fā)率較高，對(duì)間歇期較長(zhǎng)的躁狂癥或雙相Ⅱ型患者在早孕期可減量或停用鋰鹽；對(duì)頻繁發(fā)作或緩解不徹底的雙相障礙患者不宜停用鋰鹽，否則傾向迅速?gòu)?fù)燃；如在早孕期已服用鋰鹽，孕16——18 周時(shí)應(yīng)進(jìn)行胎兒心臟檢查。丙戊酸鹽、卡馬西平和拉莫三嗪的致畸機(jī)制可能與藥物致葉酸缺乏有關(guān)，在早孕期同時(shí)服用葉酸2——4mg/d 可以降低神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)。丙戊酸鹽致畸率高，在孕期相對(duì)禁忌。在藥物選擇上，拉莫三嗪可用于雙相障礙患者孕期的維持治療。有學(xué)者認(rèn)為抗精神病藥可替代心境穩(wěn)定劑，尤其是非典型抗精神病藥物可單獨(dú)使用或合用心境穩(wěn)定劑。產(chǎn)后雙相障礙的復(fù)發(fā)率較高，分娩后48h 內(nèi)開始服用鋰鹽，復(fù)發(fā)率可顯著減低，但不能母乳喂養(yǎng)。

    4 抗焦慮藥

    4.1 孕期應(yīng)用對(duì)母嬰的影響 苯二氮䓬類藥物中，艾司唑侖、氟西泮、**、夸西泮、羥基西泮為X 級(jí)，***、**、**、勞拉西泮、奧沙西泮、**為D 級(jí)；非苯二氮䓬類抗焦慮藥如唑吡坦、**、佐匹克隆為C級(jí)，僅丁螺環(huán)酮為B級(jí)。①孕期使用苯二氮䓬類可增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)早孕期服用苯二氮䓬類致胎兒唇、腭裂較其他畸型多，其中低效價(jià)藥物的致畸率比高效價(jià)藥物高。也曾有報(bào)道顯示，在早孕期服用苯二氮䓬類可致胎兒腹股溝疝、幽門狹窄、先天性心臟缺損等。②妊娠期使用苯二氮䓬類對(duì)遠(yuǎn)期神經(jīng)行為有影響，報(bào)道可示出現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限、精神發(fā)育遲滯，亦增加唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。③孕后期苯二氮䓬類暴露，致新生兒出現(xiàn)戒斷反應(yīng)，并可持續(xù)一段時(shí)期；也可出現(xiàn)新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀，如肌張力減退、嗜睡等；還可損害嬰兒的體溫調(diào)節(jié)，或致Apgar評(píng)分降低、低血糖等。

    4.2 孕期焦慮障礙及睡眠障礙治療指導(dǎo) 在孕期出現(xiàn)焦慮障礙及睡眠障礙的患者，通常不推薦使用苯二氮䓬類 治療，屬X級(jí)的苯二氮䓬類在孕期禁用，應(yīng)選擇其他更為安全的治療方法。妊娠期焦慮障礙首選有肯定療效的心理治療，可用認(rèn)知行為療法、支持性心理治療等。在藥物的選擇上，推薦使用新型抗抑郁藥，如舍曲林、文拉法辛等；對(duì)伴有失眠者可用曲唑酮、米氮平等具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥，也可用唑吡坦、**等非苯二氮䓬類抗焦慮藥作短期治療，必要時(shí)考慮奧氮平、喹硫平等非典型抗精神病藥。如早孕期已服用苯二氮䓬類,在孕16——18周時(shí)應(yīng)做B型超聲波檢查；如孕中晚期服用苯二氮䓬類,在分娩前1 個(gè)月開始應(yīng)逐漸減量或停藥，以免新生兒出現(xiàn)戒斷癥狀，但撤藥速度必須緩慢，否則孕婦出現(xiàn)撤藥反應(yīng)或戒斷癥狀可致早產(chǎn)。

    5 結(jié)語

    美國(guó)FDA尚未正式批準(zhǔn)任何一種精神藥物可以用于孕期和哺乳期，沒有任何一種精神藥物對(duì)胎兒的發(fā)育是絕對(duì)安全的。因此，在原則上不主張?jiān)谠衅谑褂镁袼幬?。但可以給患者及其家屬以風(fēng)險(xiǎn)—效益分析，包括評(píng)價(jià)疾病對(duì)母親、胎兒和家庭的潛在影響，幫助患者及其家屬權(quán)衡利弊得失而定奪。鑒于此，在孕期使用精神藥物必須謹(jǐn)慎，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：①盡可能在早孕期不用藥物，以避開致畸的敏感期；②致畸效應(yīng)與藥物的劑量和合并用藥相關(guān)，故盡可能單一用藥，并使用最低有效劑量；③根據(jù)美國(guó)FDA對(duì)藥物的分級(jí)，盡可能使用風(fēng)險(xiǎn)程度低、對(duì)胎兒影響小的藥物；④服藥期間應(yīng)注意定期隨訪，加強(qiáng)血藥濃度和對(duì)胎兒的監(jiān)測(cè)；⑤在孕后期盡可能減少藥物劑量或停藥，以避免新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征或戒斷癥狀。