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對海豹肢癥病原學(xué)的重新思考

2013-09-24 16:01 閱讀:2392 來源:生物谷 作者:g****c 責(zé)任編輯:gjbrdlgc
[導(dǎo)讀] 先天性疾病海豹肢癥(phocomelia)是一種罕見的肢畸形,它在上個世紀(jì)60年代作為在懷孕期間使用反應(yīng)停(thalidomide)的一種副作用而更為人們所知。研究人員將發(fā)育中的小雞肢芽暴露于X-射線輻射,從而來模仿海豹肢癥;用這種小雞模型所做的研究工作為早就建立

    先天性疾病海豹肢癥(phocomelia)是一種罕見的肢畸形,它在上個世紀(jì)60年代作為在懷孕期間使用“反應(yīng)停”(thalidomide)的一種副作用而更為人們所知。研究人員將發(fā)育中的小雞肢芽暴露于X-射線輻射,從而來模仿海豹肢癥;用這種小雞模型所做的研究工作為早就建立的關(guān)于肢發(fā)育的漸進帶模型提供了重要證據(jù)。按照漸進帶模型,由“頂端外胚層脊”產(chǎn)生的成纖維細胞生長因子決定細胞命運。

    涉及分子分析和世系追蹤的新的研究工作表明,X-射線輻射誘導(dǎo)的海豹肢癥并不是人們過去所認為的一種模式形成缺陷(patterningdefect),而是骨骼祖細胞依時丟失所造成的。該發(fā)現(xiàn)對海豹肢癥病原學(xué)的當(dāng)前模型和漸進帶模型的預(yù)測結(jié)果提出了挑戰(zhàn)。(生物谷Bioon.com)歷史回顧:1959年12月,西德兒科醫(yī)生Weidenbach首先報告了一例女嬰的罕見畸形。1961年10月,在原西德婦科學(xué)術(shù)會議上,有三名醫(yī)生分別報告發(fā)現(xiàn)很多嬰兒有類似的畸形。

    這些畸形嬰兒沒有臂和腿,手和腳直接連在身體上,很像海豹的肢體,故稱為"海豹肢畸形兒"及"海豹胎"。除上述畸形外,尚可引起其他畸形的發(fā)生。醫(yī)學(xué)研究表明,"海豹胎"的病因,是婦女在懷孕初期服用"反應(yīng)停"(酞胺哌啶酮)所致。反應(yīng)停于1953年首先由西德一家制藥公司合成,1956年進入臨床并在市場試銷,1957年獲西德專利,這種藥物治療早孕期間的孕吐反應(yīng),有很好的止吐作用,對孕婦無明顯毒副作用,相繼在51個國家獲準(zhǔn)消瘦。

    從1956年反應(yīng)停進入市場至1962年撤藥,全世界30多個國家和地區(qū)(包括我國**)共報告了"海豹胎1萬余例,各個國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的消瘦量呈正相關(guān),如在西德就引起至少6000例畸胎,英國出生了5500個這樣的畸胎,日本約1000余例,**也至少有69例畸胎出生。只有美國,由于官方采取了謹慎態(tài)度,沒有引進這種藥,因此,除自己從國外帶入服用者造成數(shù)例畸胎外,基本沒有發(fā)生這樣病例。反應(yīng)停所造成的胎兒畸形,成為20世紀(jì)最大的藥物導(dǎo)致先天畸形的災(zāi)難性事件,至今仍有法律糾紛。反應(yīng)停是第一個被明確為人類致畸的藥物。

    此后全世界進行了大規(guī)模的藥物致畸的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)了不少藥物有不同程度的致畸作用。反應(yīng)停對人與動物的一般毒性極低,如服用14克并不使人死亡。但其可選擇性地作用于胚胎,對胚胎的毒性明顯大于母體,其對胎兒的致畸作用可高達50%一80%,如在妊娠第3--8周服用,其后代畸形發(fā)生率可高達100%,對人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。通過對數(shù)十種不同種屬動物進行的致畸試驗表明,反應(yīng)停對大約15個種屬的動物有不同程度的致畸作用,并且致畸作用有明顯的種屬差異。小鼠和大鼠的大部分鐘系不敏感。家兔的幾個種系和絕大部分靈長類動物較敏感,并可觀察到與人相似的缺肢或短肢畸形。

    研究結(jié)果表明,反應(yīng)停造成的胎兒畸形,主要不是藥物的毒性,而是藥物的強烈致畸作用。在敏感期給母猴一次劑量反應(yīng)停,可使其胎兒100%發(fā)生海豹肢畸形兒。有關(guān)研究表明,反應(yīng)停對胚胎的毒性,有明顯的時間性,即敏感期。在不同的孕期服用反應(yīng)停,可引起不同的畸形。如停經(jīng)后34一38天(受孕第20一24天)服藥,可引起無耳畸形與顱神經(jīng)的畸形;如停經(jīng)后36一45天服藥,可引起心臟與血管的畸形;而缺臂、短腳則是在停經(jīng)后38一47天服藥所致;但在停經(jīng)50天后服藥,一般不會引起畸形。

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