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研究發(fā)現(xiàn)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的高危因素

2013-10-23 10:54 閱讀:3535 來源:醫(yī)脈通 作者:陳*章 責(zé)任編輯:陳文章
[導(dǎo)讀] 一般認(rèn)為西班牙裔兒童是患有急性淋巴細(xì)胞白血病高風(fēng)險人群,并且患病死亡率較高。St. Jude一系列研究已經(jīng)報告了在西班牙裔種族人群中,一小部分基因中發(fā)生的遺傳DNA變異與兒童時期患有急性淋巴細(xì)胞白血病風(fēng)險升高二者之間存在相關(guān)性,其中這是最新一項研究報

    由St. Jude兒童研究醫(yī)院科學(xué)家進行的一項研究表明,遺傳基因變異可能將兒童罹患一種急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)亞型的風(fēng)險增加4倍左右,這種疾病很難治愈。

    研究人員在GATA3基因中發(fā)現(xiàn)這一高風(fēng)險變體。與其他種族人群相比較,西班牙裔美國人和美國本土人群中的一部分中間,這一高風(fēng)險基因變體更為常見。40%西班牙裔美國人攜帶這一高風(fēng)險變體,而歐洲裔美國人這一比例為14%.此項研究而言,系根據(jù)祖先相關(guān)的遺傳變異定義種族特點,而不是單獨的個體報告。
 


    一般認(rèn)為西班牙裔兒童是患有急性淋巴細(xì)胞白血病高風(fēng)險人群,并且患病死亡率較高。St. Jude一系列研究已經(jīng)報告了在西班牙裔種族人群中,一小部分基因中發(fā)生的遺傳DNA變異與兒童時期患有急性淋巴細(xì)胞白血病風(fēng)險升高二者之間存在相關(guān)性,其中這是最新一項研究報告。

    此項研究報告第一次表明,遺傳基因變異與罹患名為類費城染色體性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph-like 急性淋巴細(xì)胞白血?。╋L(fēng)險升高存在關(guān)聯(lián)。攜帶高風(fēng)險GATA3基因版本的個體更容易患有Ph-like 急性淋巴細(xì)胞白血病,是攜帶遺傳自其他基因版本人群的3.85倍?;颊哂捎跀y帶有高風(fēng)險變體,難以治療,疾病最終發(fā)展成為癌癥。
 


    攜帶高風(fēng)險變體的患者中,腫瘤遺傳變異患者的百分率較高,遺傳變異包括突變,基因缺失和染色體重排,這也是患有Ph-like 急性淋巴細(xì)胞白血病的標(biāo)志。這些變化出現(xiàn)在一些基因中間,包括能夠調(diào)節(jié)血細(xì)胞生長和成熟過程的CRLF2, JAK 和 IK**1基因。

    “兒童為什么從一開始就罹患這類特殊亞型的急性淋巴細(xì)胞白血病,以及遺傳基因變異是否造成個體更容易患有這類亞型急性淋巴細(xì)胞白血病也能影響到他或她接受治療的效果,時至今日,這些原因仍舊鮮為人知,”此項研究通訊作者同時身為St. Jude 制藥科學(xué)研究部的助理研究者Jun J. Yang, Ph.D如是說,“在此項研究中,我們發(fā)現(xiàn)易患Ph-like 急性淋巴細(xì)胞白血病的遺傳學(xué)基礎(chǔ),但更為重要的是,宿主與腫瘤基因組可能彼此相互作用,將會影響患有急性淋巴細(xì)胞白血病風(fēng)險和急性淋巴細(xì)胞白血病存活率。”

    這項研究系與兒童腫瘤學(xué)研究組共同完成,該研究組位于美國,作為一個研究協(xié)作組,致力于兒童癌癥研究和臨床試驗。此項研究納入由COG臨床試驗招募的680名患者。

    Ph-like急性淋巴細(xì)胞白血病占兒童急性淋巴細(xì)胞白血病大約15%之多,復(fù)發(fā)率高,預(yù)后差。急性淋巴細(xì)胞白血病是最常見的兒童癌癥。盡管目前兒童急性淋巴細(xì)胞白血病 總治療率大約90%,但是患有Ph-like 急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童存活為率63%,5年后癌癥消失。Yang補充說,尚需納入更大規(guī)模人群來研究和評價遺傳變異有關(guān)的風(fēng)險因素。

    GATA3攜帶某些指令,根據(jù)這些指令裝配一種名叫轉(zhuǎn)錄因子的蛋白,轉(zhuǎn)錄因子具有將其他基因開啟和關(guān)閉的功能。GATA3蛋白與GATA基因家族其他成員在多種血細(xì)胞正常成長過程起關(guān)鍵作用。業(yè)已證明GATA3的變異與其他血液腫瘤包括霍奇森淋巴瘤相關(guān)。

    采用包含有718,890常見遺傳變異類型,稱為單核苷酸多態(tài)性或者SNPs的基因庫篩選以下人群DNA,從而確定高風(fēng)險GATA3變異,這些人群包括75名患有Ph-like 急性淋巴細(xì)胞白血病兒童,436名患有其他亞型急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童以及6,661名未患急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童。結(jié)果發(fā)現(xiàn),攜帶有高風(fēng)險基因版本的Ph-like 急性淋巴細(xì)胞白血病患者百分比為58%,而患有其他亞型急性淋巴細(xì)胞白血病患者百分比為29%,未患急性淋巴細(xì)胞白血病百分比為20%.當(dāng)研究人員檢查其他患有Ph-like 急性淋巴細(xì)胞白血病亞型患者,和另外一些急性淋巴細(xì)胞白血病年輕患者以及未患急性淋巴細(xì)胞白血病的群體中高風(fēng)險變體時發(fā)現(xiàn),攜帶高風(fēng)險版本的百分比分布情況相似。

    研究人員實驗研究中發(fā)現(xiàn),細(xì)胞生長過程中GATA3蛋白產(chǎn)量顯著增加,這一現(xiàn)象與高風(fēng)險的基因版本有關(guān)。另外還發(fā)現(xiàn),白血病細(xì)胞中GATA3過度活化導(dǎo)致其他基因活性也發(fā)生改變,反映了白血病特征。“這一變體導(dǎo)致從出生開始GATA3表達高于正常水平,有鑒于此,我們懷疑,較高水平的GATA3為后來發(fā)展成為Ph-like 急性淋巴細(xì)胞白血病創(chuàng)造了條件,” St. Jude制藥科學(xué)研究部的博士后研究員,同樣是這項研究報告的第一作者Virginia Perez-Andreu, M.D., Ph.D如此表示。


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