腦血管病作為神經(jīng)系統(tǒng)的常見病及多發(fā)病，是目前導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，也是第一大致殘性疾病。缺血性卒中是腦血管病最常見的類型，約占腦血管病的70％。在現(xiàn)有的諸多治療手段中，低溫是有效的神經(jīng)保護(hù)措施。自20世紀(jì)50年代低溫的神經(jīng)保護(hù)作用被發(fā)現(xiàn)已來。其已被提出用于外傷性腦損傷、卒中、心臟停搏性腦病、新生兒缺血缺氧性腦病、肝性腦病、脊髓損傷及動脈瘤手術(shù)等多個領(lǐng)域。本文根據(jù)近年來文獻(xiàn)報道。就低溫在急性缺血性卒中治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。以期為開展低溫的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

    一、低溫的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

    早期研究表明。低溫可通過減少能量消耗、調(diào)節(jié)腦血流、抑制興奮性氨基酸和炎性因子、減少鈣離子內(nèi)流及保護(hù)血腦屏障等多個方面起到神經(jīng)保護(hù)作用。近期研究提示。低溫可通過抑制Akt通路中的磷酸肌酶依賴性蛋白激酶-1、去染色體10的磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）的磷酸化及B一連環(huán)蛋白的降解，通過降低第二線粒體衍生Caspase激活物的表達(dá)，抑制上述因子引起的細(xì)胞凋亡作用。Satoh等提出低溫可抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的半乳凝素-3和吲哚基丁酸-1的表達(dá)，抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化。減少延遲性神經(jīng)細(xì)胞的死亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用。Corbett等發(fā)現(xiàn)予大腦半球缺血性梗死5min沙土鼠以32cc的低溫治療，可保護(hù)海馬CAl區(qū)神經(jīng)元，保持微管締合蛋白2完整性，維持CAl區(qū)場電位，減少神經(jīng)損傷。Terao等同和Tirapelli等[Sl發(fā)現(xiàn)低溫可抑制熱休克蛋白70的神經(jīng)毒素作用，減少腦梗死后損傷。Terao等fgl認(rèn)為低溫通過抑制巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-30及其受體一細(xì)胞趨化因子受體-6抑制腦梗死后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。Horstmann等提出基質(zhì)金屬蛋白酶-2fMMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與大面積腦梗死引起的中線移位相關(guān)，而低溫治療可降低MMP-9活性，減輕中線移位。同樣，Burk等發(fā)現(xiàn)經(jīng)低溫治療的腦梗死大鼠的膠原Ⅳ分解和血紅蛋白滲出減少、尿激酶纖溶酶原激活物活性降低、MMP-9表達(dá)減少，從而通過保護(hù)基膜、減少腦梗死體積和出血、減少蛋白水解酶類起到穩(wěn)定微血管壁結(jié)構(gòu)的作用。國內(nèi)也可見類似的研究報道。Li等認(rèn)為低溫治療可抑制5-單磷酸腺苷激活性蛋白激酶（AMPK）活化，降低腦梗死后的能量代謝水平。

    上述研究結(jié)果進(jìn)一步證明了低溫通過抑制神經(jīng)元凋亡、抑制炎性反應(yīng)、改善細(xì)胞代謝和穩(wěn)定微血管結(jié)構(gòu)。對缺血性卒中后的腦組織起到神經(jīng)保護(hù)作用。

    二、低溫的應(yīng)用

    低溫分為輕度低溫（33～35.9℃）、中度低溫（28～32.9℃）、深度低溫（17～27.9℃）和超深度低溫（<17℃）。其中，輕、中度低溫統(tǒng)稱為亞低溫。深度及超深度低溫由于其介導(dǎo)困難及并發(fā)癥嚴(yán)重而應(yīng)用受限。目前大量動物及臨床試驗(yàn)均認(rèn)為亞低溫的神經(jīng)保護(hù)作用明顯，并發(fā)癥相對較低，適合廣泛應(yīng)用于臨床，且輕度低溫較中度低溫效果更佳。缺血性卒中的最佳低溫治療持續(xù)時間目前尚無定論，但大多數(shù)試驗(yàn)結(jié)果支持不應(yīng)少于24~48h[14-16]。在最適治療溫度方面，Kollmar等舊研究了32-37℃的低溫治療大鼠缺血性卒中的效果，結(jié)果顯示33℃、34℃組在減少腦梗死體積和神經(jīng)功能恢復(fù)方面效果最佳，其中34℃組更能減少炎癥反應(yīng)。關(guān)于低溫治療的時間窗，越早給予治療預(yù)后效果越好的觀點(diǎn)被廣泛認(rèn)同。盡管大多數(shù)實(shí)驗(yàn)提示低溫治療的時間窗為發(fā)病后3h內(nèi)，但Clark等研究發(fā)現(xiàn)低溫治療持續(xù)48 h以上，即使延遲治療時間窗，也可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。在復(fù)溫率方面，目前普遍認(rèn)為愈緩慢的復(fù)溫愈能減少顱內(nèi)壓反跳性增高及腦疝的風(fēng)險，但其定量研究少見報道。Bardutzky和Schwabtl提出低溫治療持續(xù)24---48h者復(fù)溫率應(yīng)為1oC／4-8h，低溫治療持續(xù)48h以上者復(fù)溫率應(yīng)為1℃／8-12h。

    1.低溫治療的方式：傳統(tǒng)的體表低溫具有方便、快捷、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，其中局部低溫較全身低溫更有副作用小、費(fèi)用低的優(yōu)勢。但是，體表低溫介導(dǎo)緩慢，常需數(shù)小時才能達(dá)到靶溫度。近年來，日益成熟的血管內(nèi)低溫技術(shù)受到人們推崇，已有研究證明血管內(nèi)低溫生理鹽水灌注和血管內(nèi)低溫裝置介導(dǎo)的選擇性腦低溫在人體是可行的。Chen等認(rèn)為腦血管內(nèi)介入技術(shù)介導(dǎo)的選擇性低溫可避免表面低溫降溫緩慢、并發(fā)癥發(fā)生率高的缺點(diǎn)，并同時減少癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險。Konstas等認(rèn)為在頸動脈內(nèi)以30mL／min的流量灌注低溫生理鹽水可使灌注的大腦半球在10min內(nèi)達(dá)到中度低溫，這可能是最快的腦低溫介導(dǎo)方式。但是。灌注量過高并不能產(chǎn)生更多的益處，反而會增加腦水腫風(fēng)險圈。Wang等研究對比了全身、頭部及血管內(nèi)介導(dǎo)的局部低溫治療的神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果顯示血管內(nèi)介導(dǎo)的局部低溫治療減少梗死體積、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用最明顯。另外，其他如自動循環(huán)冷卻動脈血再灌注的低溫治療方法也被提出。該方法較生理鹽水灌注法減少了液體入量。降低了心臟超負(fù)荷、電解質(zhì)失衡和輸液反應(yīng)等風(fēng)險，但由于相關(guān)技術(shù)的缺乏，暫僅見應(yīng)用于動物實(shí)驗(yàn)中的報道。

    2.低溫治療的效果：亞低溫治療缺血性卒中的效果在不同的模型中結(jié)果相差甚大，考慮其受到多種因素影響，包括實(shí)驗(yàn)動物的種類和年齡、缺血程度和持續(xù)時間、實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)的選擇等。但研究普遍都支持治療性低溫可通過多種途徑減少腦缺血后梗死體積，改善神經(jīng)功能缺損，減少致殘率等。只有一項(xiàng)名為低溫治療急性缺血性腦損傷（COOL-AlPtrial）的隨機(jī)試驗(yàn)（為I期試驗(yàn)）認(rèn)為輕、中度低溫的治療效果有待商議，但不是有害的。由于該實(shí)驗(yàn)為小樣本研究，故沒有顯示實(shí)驗(yàn)組和對照組的死亡率和預(yù)后有明顯不同。靜脈內(nèi)溶栓聯(lián)合低溫治療急性缺血性卒中試驗(yàn)（ICTUS.L1是一項(xiàng)隨機(jī)的、多中心臨床試驗(yàn)，通過對59例起病6h內(nèi)的急性缺血性卒中患者的治療。初步證明了靜脈內(nèi)溶栓與血管內(nèi)低溫聯(lián)合治療缺血性卒中的可行性和安全性。另外，關(guān)于低溫治療后的遠(yuǎn)期神經(jīng)保護(hù)作用目前尚有爭論。Colbourne等㈣認(rèn)為40h的輕度低溫治療效果可持續(xù)至治療后第60天，而Inamasu等認(rèn)為低溫治療16h后第3天起其神經(jīng)保護(hù)作用即消失。Sasaki等[271認(rèn)為低溫治療可延遲腦梗死后去極化的發(fā)生，但不能阻止其出現(xiàn)，同樣支持低溫對缺血性卒中的遠(yuǎn)期神經(jīng)保護(hù)作用不足的觀點(diǎn)。

    3.低溫治療的副作用：常見的副作用包括肺部感染、低血壓、心動過緩、反跳性顱高壓、血小板減少癥和電解質(zhì)失衡等。近期實(shí)驗(yàn)提出低溫與丁螺環(huán)酮、哌替啶、左美托咪啶和體表保溫聯(lián)用可有效降低低溫治療中的寒顫閾值，減少其副作用剮。ICTuS-L試驗(yàn)認(rèn)為治療性低溫可使肺感染發(fā)生率增高，但其發(fā)生與預(yù)后的關(guān)系及預(yù)防的可能性需進(jìn)一步試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

    三、低溫的聯(lián)合應(yīng)用

    除了阿司匹林和卒中單元外，溶栓治療是現(xiàn)階段美國食品與藥品管理局唯一認(rèn)可及有效的急性缺血性卒中的治療方法，但其臨床廣泛應(yīng)用受到治療時間窗短和潛在副作用大的限制。低溫治療可延長組織纖溶酶原激活物（tPA）的治療時間窗（如3~9h），但同時也可能減弱tPA的溶栓作用和安全性。Shaw等㈨提出了tPA溶栓效果的溫度依賴模型。認(rèn)為tPA的溶栓效果在低溫時降低。Martin.Schild等認(rèn)為混合了咖啡因和乙醇的caffeinol單獨(dú)或與tPA聯(lián)合靜脈應(yīng)用，對急性缺血性卒中有神經(jīng)保護(hù)作用，且caffeinol與tPA聯(lián)合應(yīng)用是安全的。胞二磷膽堿、地西泮、單磷酸腺苷（AMP）等與治療性低溫的聯(lián)合應(yīng)用也在相關(guān)文獻(xiàn)中被提出[32-3”，表明其均可一定程度上增強(qiáng)低溫的神經(jīng)保護(hù)作用。

    四、低溫的其他相關(guān)研究

    自動腦溫調(diào)控系統(tǒng)首次應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的患者即取得了良好穩(wěn)定的結(jié)果。Kollmar等p51認(rèn)為低溫治療患者機(jī)械通氣時選擇PH通氣法可增加腦灌注，且不影響平均動脈壓。Kozak等[蚓提出了磁共振彌散成像監(jiān)測低溫治療中側(cè)腦室溫度的可行性。Brock等吲回顧分析了自1965年至2008年的臨床前期和臨床低溫應(yīng)用實(shí)驗(yàn)，提出治療性低溫更容易引起藥代動力學(xué)和藥效學(xué)改變，倡議廣泛開展低溫治療患者的治療藥物檢測。關(guān)于低溫治療對患者的腎功能、心功能、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能的影響也在各種文獻(xiàn)中被報道，結(jié)果顯示，低溫可降低心、腎排出量，保持每搏輸出量和平均動脈壓，短期低溫（24h）可提高免疫水平，而長期低溫（>24h）則增加促炎癥細(xì)胞因子水平。

    綜上所述。低溫對于急性缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)作用是肯定的，大量動物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)支持這一結(jié)論。但不能將動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果全部應(yīng)用于人體，因此也需大宗的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)用于肯定其治療缺血性卒中的有效性，并指導(dǎo)具體應(yīng)用指南的制定。

    施倩等， 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012,11（2）：205-206