2.2.2 強(qiáng)直性脊柱炎（AS）改善病情藥物
    對(duì)于強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者的治療，NSAIDs類藥以緩解癥狀為主，二線類藥DM**s可緩解和改善病情，應(yīng)及早使用。該類藥物較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的改善需要1～6個(gè)月。
    柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）：SSZ是治療強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的DM**s類藥中研究最多的藥物。SSZ能抑制白細(xì)胞游動(dòng)，降低蛋白溶解酶活性，抑制多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1α、IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）等。該藥可改善強(qiáng)直性脊柱炎（AS）關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和發(fā)僵，抗炎作用好，可減緩關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)程，對(duì)外周關(guān)節(jié)病變療效好，可降低血清IgA水平，并對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎（AS）并發(fā)的前色素膜炎有預(yù)防復(fù)發(fā)和減輕病變的作用，但對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的中軸關(guān)節(jié)病變的治療作用及改善疾病預(yù)后的作用均缺乏證據(jù)。通常推薦用量為每日2.0g，分2～3次口服。劑量增至每日3.0g雖可提高療效，但不良反應(yīng)也明顯增多。本藥起效較慢，通常在用藥后4～8周起效。為了增加患者的耐受性，一般以0.25g，tid開(kāi)始，以后每周遞增0.25g，直到1.0g，bid。根據(jù)病情或患者對(duì)治療的反應(yīng)調(diào)整劑量和療程，通常維持1～3年。為彌補(bǔ)SSZ起效較慢及抗炎作用欠強(qiáng)的缺點(diǎn)，通常選用一種起效快的抗炎藥與其并用。該類藥物的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高和可逆性精子減少，偶有白細(xì)胞、血小板減少。對(duì)磺胺過(guò)敏者禁用。在用SSZ治療的同時(shí)，應(yīng)該注意劑量的個(gè)體化，其不良反應(yīng)是隨其劑量的增加而增加的。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。
    甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：MTX為葉酸拮抗藥，阻斷二氫葉酸還原酶活性，使葉酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩砘钚缘乃臍淙~酸而發(fā)揮輔酶作用，從而阻斷DNA合成，抑制腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。
    活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者經(jīng)SSZ和NSAIDs治療無(wú)效時(shí)，可采用MTX。但經(jīng)對(duì)比觀察發(fā)現(xiàn)，本藥僅對(duì)外周關(guān)節(jié)炎、腰背痛、發(fā)僵和虹膜炎以及紅細(xì)胞沉降率（ESR）和CRP水平有改善作用，而對(duì)中軸關(guān)節(jié)的放射性病變尚無(wú)改善證據(jù)。MTX的治療，目前國(guó)內(nèi)外多采用小劑量，即每周7.5 ～15mg，療程半年至3年不等?？诜挽o脈注射療效相似。普遍認(rèn)為，小劑量的MTX療效肯定，長(zhǎng)期使用耐受性好，不良反應(yīng)小。該藥因葉酸缺乏可產(chǎn)生骨髓抑制及口腔潰瘍等不良反應(yīng)，治療同時(shí)可補(bǔ)充葉酸。其他常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸不適、肝損傷、肺間質(zhì)炎癥和纖維化、血細(xì)胞減少、脫發(fā)、皮疹等，也可引起流產(chǎn)、畸胎和影響生育能力。故在用藥前后應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能及其他有關(guān)項(xiàng)目。所有不良反應(yīng)在停藥后可以消失。老年、肥胖、糖尿病、肝病、腎病、活動(dòng)性消化性潰瘍病人不宜使用。孕婦忌用。
    沙力度胺（thalidomide）：沙力度胺具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）基因表達(dá)，也抑制血管形成和黏附因子活性，可使臨床癥狀和ESR及C-反應(yīng)蛋白均明顯改善。初始劑量為50mg·d-1，每10天遞增50mg，直至200mg·d-1維持治療。用量不足則療效不佳，停藥后癥狀易迅速?gòu)?fù)發(fā)。該藥主要的不良反應(yīng)有嗜睡、口渴、肝腎功損害、血細(xì)胞的減少、鏡下血尿及外周神經(jīng)炎。因此對(duì)選用此藥治療者應(yīng)嚴(yán)密觀察，在用藥初期應(yīng)每周查血和尿常規(guī)，每2～4周查肝腎功能。對(duì)長(zhǎng)期用藥者應(yīng)定期做神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的外周神經(jīng)炎。沙力度胺對(duì)胎兒發(fā)育影響，僅用于妊娠極有可能受孕的婦女。
    來(lái)氟米特（leflunomide，LEF）：通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成，可有效改善強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的臨床癥狀，控制病情活動(dòng)。LEF與MTX作用環(huán)節(jié)不同，對(duì)抑制嘧啶和嘌呤合成有疊加作用，可聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)頑固性強(qiáng)直性脊柱炎（AS）發(fā)揮較好的療效。劑量為10～20mg·d-1治療。主要不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶升高、皮疹、脫發(fā)和一過(guò)性白細(xì)胞下降等。服藥初期應(yīng)定期查肝功能和白細(xì)胞。因有致畸作用，孕婦禁用。
    羥氯喹（HCQ）：通過(guò)抑制DNA多聚酶而妨礙DNA復(fù)制及RNA和蛋白合成，影響炎癥基因的表達(dá)，從而起到抗炎作用；抑制淋巴細(xì)胞趨化和吞噬細(xì)胞的吞噬功能；穩(wěn)定溶酶體膜，減輕組織的損傷。該藥起效慢，服用后3～4個(gè)月療效達(dá)高峰，用法200～400mg·d-1，治療后臨床指標(biāo)如ESR、CRP均可明顯下降。本藥有蓄積作用，易沉積于視網(wǎng)膜的色素上皮細(xì)胞，引起視網(wǎng)膜變性而致失明，服藥3個(gè)月至半年應(yīng)查眼底。另外，為防止心肌損害，用藥前后應(yīng)查心電圖，有竇房結(jié)功能不全，心律緩慢，傳導(dǎo)阻滯等心臟病患者應(yīng)禁用。其他不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、皮疹、瘙癢和耳鳴等。
    糖皮質(zhì)激素（corticosteroids，CS）：其作用機(jī)制為激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制細(xì)胞及體液免疫，具有強(qiáng)大的抗炎作用和免疫抑制作用，能迅速減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹。本藥適用于關(guān)節(jié)炎癥明顯或有關(guān)節(jié)外癥狀而又不能被NSAIDs所控制或慢作用藥物尚未起效的患者，可使用小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松 10mg·d-1）緩解癥狀，在DM**s起效前發(fā)揮“橋梁”作用。對(duì)其他治療不能控制的下背痛，在CT指導(dǎo)下行皮質(zhì)類固醇骶髂關(guān)節(jié)注射，可改善部分患者癥狀，療效可持續(xù)3個(gè)月左右。本病伴發(fā)的長(zhǎng)期單關(guān)節(jié)（如膝關(guān)節(jié)）積液，可行長(zhǎng)效皮質(zhì)類固醇關(guān)節(jié)腔注射，間隔3～4周重復(fù)注射，一般不超過(guò)2～3次。激素的不良反應(yīng)有：感染、高血壓、高血糖、高血脂、低鉀血癥、骨質(zhì)疏松、無(wú)菌性骨壞死、白內(nèi)障、體重增加、水鈉潴留等。糖皮質(zhì)激素口服治療不但不能阻止本病的發(fā)展，還會(huì)因長(zhǎng)期治療帶來(lái)不良反應(yīng)，一般不作為常規(guī)治療。在治療過(guò)程中應(yīng)注意補(bǔ)充鈣劑和維生素以防止骨質(zhì)疏松。
    對(duì)有重要臟器受累、小劑量激素不能控制的少數(shù)病例，可考慮使用大劑量甲潑尼龍（MP，15mg·kg-1·d-1）沖擊治療，qd，加入5%葡萄糖250mL，緩慢靜脈滴注1～2h，連續(xù)3d。MP沖擊治療只能解決急性期的癥狀，療效不能持續(xù)，須與DM**s配合使用。需強(qiáng)調(diào)的是，大劑量MP沖擊療法常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：臉紅、失眠、頭痛、乏力、血壓升高、短暫的血糖升高，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：感染、上消化道大出血、水鈉潴留、誘發(fā)高血壓危象、精神癥狀、心律失常等。在大劑量沖擊治療前、治療中及治療后應(yīng)密切觀察有無(wú)感染發(fā)生，必要時(shí)加用抗感染藥物。
    生物制劑：強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者血清TNF-α濃度明顯升高，骶髂關(guān)節(jié)組織中亦存在TNF-α，因而近來(lái)已開(kāi)始用針對(duì)TNF-α的生物治療，取得了較為肯定的療效?？?TNF-α生物制劑：有3種TNF?α靶向抑制藥，即英夫利昔（infliximab，商品名為remicade或類克）、etanercept（依那西普，商品名Enbrel，已國(guó)產(chǎn)化，稱益塞普）和阿達(dá)木單抗（adalimumab，商品名為Humira）。
    其他藥物：云克（99Tc亞甲基二膦酸鹽）該藥可通過(guò)低價(jià)锝得失電子而不斷清除人體內(nèi)的自由基，保護(hù)超氧化歧化酶的活力，并可抑制白細(xì)胞介素-1β和TNF-α等致炎因子的活性及免疫復(fù)合物的形成，因而可控制強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的發(fā)展。黃建敏等觀察了83 例用云克治療的強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者，發(fā)現(xiàn)在治療3～5d后，大多數(shù)患者的腰痛、外周關(guān)節(jié)疼痛、髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度、晨僵等均有不同程度的緩解，總有效率為89%，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。
    雷公藤總苷是國(guó)內(nèi)研究較多的一種中成藥，具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫抑制作用，對(duì)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均有影響，還可改善微循環(huán)，增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能。該藥主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，近年來(lái)國(guó)內(nèi)用以治療強(qiáng)直性脊柱炎（AS）也取得療效。對(duì)控制關(guān)節(jié)疼痛，減輕晨僵有一定效果。用法：首次20mg，tid，病情控制后10mg，每日2～3次維持。不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、月經(jīng)紊亂、女性閉經(jīng)（個(gè)別功能性子宮出血）、精子生成受抑制、肝腎損害、白細(xì)胞減少，皮疹或色素沉著等。由于該藥對(duì)生殖細(xì)胞的影響，擬生育者應(yīng)慎用或忌用，如服用時(shí)間宜短，劑量宜小。
    帕米膦酸鹽（pamidronate）：是一種二膦酸鹽類藥物，有抑制骨再吸收作用?？梢种企w外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞系產(chǎn)生TNF-α，IL-1β，IL-6等致炎細(xì)胞因子，在治療NSAID治療效果不佳的強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者中，有明顯的療效，但停用后其療效的維持并不長(zhǎng)久。其不良反應(yīng)主要是靜脈注射后輕微的關(guān)節(jié)痛及肌痛、發(fā)熱等。
    帕夫林是白芍總苷膠囊，能通過(guò)抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，也可用于強(qiáng)直性脊柱炎（AS）。常用劑量600mg，每日2～3次。帕夫林口服給藥毒副作用小，主要不良反應(yīng)有大便次數(shù)增多、輕度腹瀉、納差等。

    2.3 強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的外科治療

    強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的外科治療適用于難治性疼痛、功能喪失及影像學(xué)有證據(jù)表明關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)遭到破壞者。部分患者出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)強(qiáng)直及畸形，是該病致殘的主要原因。為改善患者關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量，即行人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，而不應(yīng)依據(jù)年齡來(lái)決定采取手術(shù)。

    脊柱的外科手術(shù)在強(qiáng)直性脊柱炎（AS）中有許多適應(yīng)癥，包括脊柱后凸、沒(méi)有代償及失去水平的視野和階段性不穩(wěn)定，以及一些少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥如椎管狹窄、脊髓病和罕見(jiàn)的馬尾綜合征。閉合性楔形腰椎截骨術(shù)用來(lái)修復(fù)脊柱后凸畸形導(dǎo)致的殘疾，可以在平衡和水平視野方面得到極好的功能恢復(fù)。融合術(shù)可以考慮在那些由于脊柱假關(guān)節(jié)所致的脊柱階段性不穩(wěn)定的患者中使用。頸椎的外科矯正手術(shù)適用于有特殊適應(yīng)征的強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者。

    2.4 小結(jié)

    對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的早期診斷、早期藥物治療是緩解癥狀和控制疾病進(jìn)程的關(guān)鍵，同時(shí)也可大大降低患者致殘的發(fā)生率，減少患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。在臨床使用藥物治療時(shí)，可根據(jù)患者的個(gè)體情況采用多種藥物治療方案交替使用，應(yīng)注意藥物間的相互作用和長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)，充分發(fā)揮藥物的相互作用。隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究，強(qiáng)直性脊柱炎（AS）治療方案也在不斷改進(jìn)，新的治療藥物將不斷被發(fā)現(xiàn)。