2.1.2 慢作用抗風(fēng)濕藥物的選擇
    慢作用抗風(fēng)濕藥起效較慢，臨床癥狀的明顯改善需要1～3個(gè)月，甚至半年，故又稱為慢作用藥。
    柳氮磺吡啶其作用機(jī)制是抑制前列腺素合成，并可減少血液循環(huán)中活化的淋巴細(xì)胞，使IgM型類風(fēng)濕因子滴度下降。用法：第1周，250mg，tid;第2周，500mg，tid;第3周，1000mg，bid，口服。用藥4～8周開始起效，通常服用6～18個(gè)月。其不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)和皮疹，偶有骨髓抑制?；前奉愡^敏者禁用，但可改用愛迪沙，015g，tid，口服。
    抗瘧藥主要抑制抗原提呈細(xì)胞的提呈功能并阻止炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-21的釋放。①磷酸氯喹：250mg，qd，口服。4～6周后減量至125mg，qd，口服。②羥氯喹：200mg，bid，口服，4～6周后減量至200mg，qd，口服。抗瘧藥服用后3～4個(gè)月療效達(dá)到高峰，若連用半年仍無效時(shí)，應(yīng)更換另一類抗風(fēng)濕藥。抗瘧藥中，羥氯喹不良反應(yīng)較磷酸氯喹輕，但價(jià)格略高。此類藥物可引起視網(wǎng)膜變性而失明，故服藥過程中，應(yīng)每半年檢查一次眼底。此外，竇房結(jié)功能不全、心動(dòng)過緩及傳導(dǎo)阻滯等病人禁用。
    金諾芬商品名瑞得，可抑制單核細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-21，并能抑制膠原的合成。用法：3mg，bid，口服。3～4個(gè)月才起效，6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)最大療效。若服用9個(gè)月時(shí)仍無效，應(yīng)更換另一類抗風(fēng)濕藥。主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)受累及肝腎功能損害。孕婦及哺乳期婦女禁用。由于金諾芬起效慢且對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效不如柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤，故應(yīng)用日益減少。
    甲氨蝶呤抑制二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受抑制，從而抑制胸腺嘧啶合成；減少中性粒細(xì)胞的趨化作用；抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放。用法為每周7.5～10mg，頓服。本品起效較快，最早為1個(gè)月，通常為2～3個(gè)月，且療效較為肯定。常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及皮疹，可有骨髓抑制及肺間質(zhì)改變等。EULAR 2009治療RA建議：甲氨蝶呤為核心藥物（anchor drug），小劑量（每周7.5～20mg）每周使用是長期最有效和安全的藥物。大劑量（每周20～30mg）時(shí)有細(xì)胞毒和其他不良反應(yīng)，根據(jù)個(gè)體差異決定是否使用大劑量。初始治療可單用甲氨蝶呤，快加：每周5mg;慢減：每周2.5mg，合并使用葉酸明顯減少胃腸不良反應(yīng)。
    硫唑嘌呤商品名依木蘭，通過抑制肌苷酸的合成干擾腺嘌呤、鳥嘌呤、核糖核苷酸合成而抑制核糖核酸和脫氧核糖核酸的合成。用法：50mg，qd，口服。若無不良反應(yīng)，1個(gè)月后加量至50mg，bid，口服。不良反應(yīng)有脫發(fā)、皮疹和胃腸道反應(yīng)等，可有骨髓抑制。
    來氟米特商品名愛若華，是新型的免疫抑制藥。來氟米特可影響核糖核酸和脫氧核糖核酸的合成，還可抑制T淋巴細(xì)胞的蛋白酪氨酸激酶的活性，從而抑制了免疫反應(yīng)。用法：20mg，qd，口服。服藥后3～6周起效，12周時(shí)達(dá)到穩(wěn)定有效濃度，此時(shí)可減量至10mg，qd，口服。不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)，如腹瀉等，還可有脫發(fā)、皮疹等。也可出現(xiàn)肝酶譜增高和白細(xì)胞減少等。上述免疫抑制藥可有性腺抑制，故青少年及未婚女性應(yīng)慎用，但來氟米特目前尚無性腺抑制的報(bào)道。國外學(xué)者認(rèn)為免疫抑制有誘發(fā)腫瘤的可能性。
    嗎替麥考酚酸酯（mycophenolate mofelil，MMF）是由瑞士羅氏公司推出的新一代高效免疫抑制藥，通用名為驍悉。1997年在國內(nèi)上市，其機(jī)制是選擇性抑制與排斥反應(yīng)有關(guān)的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。臨床觀察服用MMF 3個(gè)月以后，患者關(guān)節(jié)受累數(shù)目減少，關(guān)節(jié)功能顯著改善，且外周血的類風(fēng)濕因子消失，免疫球蛋白以及淋巴細(xì)胞總數(shù)等指標(biāo)都有不同程度降低。不良反應(yīng)主要集中在免疫抑制合并感染。
    環(huán)孢素（cyclosporin，CS）用于重癥RA，主要優(yōu)點(diǎn)為無骨髓抑制作用，主要不良反應(yīng)為血肌酐和血壓上升等。
    沙力度胺是谷氨酸衍生物，能有效抑制TNF?α等多種炎癥因子的表達(dá)，延緩RA 的發(fā)展。用法：沙立度胺，25mg，每晚1次，最大量可至每日100～200mg。

    2.1.3 生物制劑
    應(yīng)用于臨床治療RA 的生物制劑包括了抗CD4單克隆抗體、白細(xì)胞介素-1（IL-1）抑制藥及TNF?α抑制藥?？笴D4單克隆抗體文獻(xiàn)報(bào)道在歐、美等采用抗CD4 單抗治療RA 已達(dá)200多例，取得了令人滿意的效果，劑量為每日10～25mg，每個(gè)療程為10d，如無明顯過敏反應(yīng)，4周后再進(jìn)行第2個(gè)療程。白細(xì)胞介素-1（IL-1）抑制藥對難治性RA 和早期RA 患者的短期臨床療效顯著，患者臨床改善率達(dá)20%～35%，但療效和安全性還有待進(jìn)一步證實(shí)。TNF-α抑制藥一種為嵌合抗體：利普單抗（infliximab），另一種為可溶性TNF-α受體：依那西普（etanercept）。兩種化合物都是通過抑制TNF?α的下游效應(yīng)阻斷炎癥。TNF-α抑制藥至今尚無公認(rèn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。依那西普（益賽普）成人推薦劑量為25mg，皮下注射，每周2次，或50mg，皮下注射，每周1次。對于生物制劑，EULAR 2009治療RA的建議：TNF-α抑制藥首選，聯(lián)合甲氨蝶呤使用。甲氨蝶呤和其他傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥治療不理想者應(yīng)加用TNF?α抑制藥。有預(yù)后不好因素者可初始使用甲氨蝶呤+TNF-α抑制藥。TNF-α抑制藥治療失?。嚎蛇x擇另一TNF?α抑制藥，或者abatacept，利妥昔單抗（rituximab）或者人源型抗人白細(xì)胞介素-6受體抗體（tocilizumab）。

    2.1.4 糖皮質(zhì)激素
    在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中，原則上不用激素。但對有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)外癥狀者（如高熱、大量心包積液、多個(gè)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)等），可小劑量使用，如潑尼松，10～15mg·d-1，晨起頓服，待癥狀改善后逐漸減量并停藥。對于糖皮質(zhì)激素，EULAR 2009治療RA的建議：大劑量（40～60mg·d-1）可作為誘導(dǎo)緩解。應(yīng)避免激素>10mg·d-1的長期使用。小劑量（<5mg·d-1）長期維持有爭議。

    2.1.5 植物藥制劑
    雷公藤總苷片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其機(jī)制可能是抑制淋巴細(xì)胞的作用而阻止免疫球蛋白合成。用法為20mg，tid，口服。主要不良反應(yīng)有造血系統(tǒng)損害、肝臟損傷，特別是性腺抑制，可引起月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)，故未婚女性或已婚未孕的年輕女患者應(yīng)禁用。
    帕夫林，是在白芍總苷中提取，具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，是一種抗炎和免疫調(diào)節(jié)藥，臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥治療RA的療效接近于MTX，病人耐受性較好。用法是2粒，tid，口服，服用3～6 個(gè)月。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。

    2.2 免疫凈化

    除了藥物治療外，免疫凈化療法（immunoapheresis）對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也是一種有效的治療方法。免疫凈化療法是利用離心分離、膜分離或吸附分離等技術(shù)去除血循環(huán)中異常的抗原、抗體、免疫復(fù)合物、炎癥介質(zhì)等病理成分，或去除免疫細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞），以達(dá)到治療疾病目的一種治療方法。目前，免疫凈化療法已廣泛應(yīng)用于治療多種免疫相關(guān)性疾病，常用的免疫凈化療法包括血漿置換、免疫吸附和白細(xì)胞凈化。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種由自身免疫功能紊亂引起的疾病，患者血清中存在多種自身抗體和致炎細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，免疫凈化療法可安全迅速有效去除致病成分，對快速地緩解病情進(jìn)展，提高藥物療效能起到很好的橋梁作用和輔助作用。2002年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)將免疫吸附作為RA的治療方法之一。