盡管醫(yī)生們早就知道，唐氏綜合癥患者在兒童期間罹患急性淋巴細胞白血病（ALL）的風險更高，但是他們一直不能解釋其中的原因。目前，美國Dana-Farber癌癥研究所的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了這兩種疾病之間的聯(lián)系。

    在2014年4月20日《Nature Genetics》雜志發(fā)表的一項研究中，研究人員追蹤了將唐氏綜合癥染色體異常與ALL中發(fā)生的嚴重細胞破壞聯(lián)系起來的一連串遺傳事件。他們的研究結果不僅與唐氏綜合癥患者有關，也與很多其他的ALL患者有關。

    本文第一作者、Dana-Farber血液腫瘤部門的Andrew Lane博士指出：“80年來，我們一直不清楚唐氏綜合癥患兒為什么面臨急劇升高的ALL風險?？萍嫉陌l(fā)展使我們能夠在唐氏綜合癥實驗室模型中研究血細胞和白血病，從而使我們能夠發(fā)現(xiàn)其中的關聯(lián)。”

    唐氏綜合癥患者患各種健康問題的風險加大，包括心臟缺陷、呼吸和聽力困難、甲狀腺疾病。他們在兒童期間患ALL的風險，比普通人群高20倍。

    唐氏綜合癥即21-三體綜合征，又稱先天愚型或Down綜合征，是由染色體異常（多了一條21號染色體）而導致的疾病。現(xiàn)代醫(yī)學證實，唐氏綜合征發(fā)生率與母親懷孕年齡有相關，系21號染色體的異常，有三體、易位及嵌合三種類型。

    為了追溯唐氏綜合癥和ALL——特別是稱為B細胞ALL（B-ALL）的最常見疾病形式——之間的聯(lián)系，Lane和同事們獲得了一組攜帶人類21號染色體上發(fā)現(xiàn)的31個基因額外拷貝的小鼠。

    Lane解釋說：“當身體產(chǎn)生過多的未成熟B細胞時，會發(fā)生B-ALL.未成熟的B細胞通常是對抗感染的一類白血細胞。當我們在實驗室中檢測小鼠的B細胞時，我們發(fā)現(xiàn)，它們是異常的，并且生長失控——就像來自B-ALL患者的B細胞那樣。”

    然后，研究人員掃描了小鼠的B細胞，以確定它們的“分子標簽”——將它們與小鼠中正常B細胞區(qū)別開來的基因活動模式。主要的區(qū)別是異常細胞，一組稱為PRC2的蛋白質沒有功能。不知何故，PRC2的缺失會**B細胞在完全成熟之前就進行分裂和增殖。

    為了確認關閉PRC2是否對唐氏綜合癥患者B-ALL的形成至關重要，Lane的研究小組重點研究由PRC2控制的基因。利用兩組B-ALL細胞樣品——一組來自于唐氏綜合癥患者，另外一組來自于非唐氏綜合癥患者，他們檢測了幾千個不同基因的活性，尋找兩組之間的差異。

    結果發(fā)現(xiàn)，大約有100個基因在唐氏綜合癥組中更加活躍，所有這些基因都由PRC2控制。當沉默PRC2時——就像它在唐氏綜合癥患者B細胞中一樣，這100個基因會出現(xiàn)突發(fā)性活性，推動細胞的生長和分裂。

    接下來的問題是，什么樣的基因或基因群可抑制唐氏綜合癥患者B細胞中的PRC2?利用攜帶31個基因額外拷貝的小鼠細胞，研究人員有系統(tǒng)地關閉了這些基因中的每一個，以探究這樣做對細胞的影響。當他們關閉HMGN1基因時，細胞停止生長并死亡。

    Lane評論說：“我們作出結論，HMGN1的額外拷貝，對于關閉PRC2非常的重要，反過來，這會增加細胞的增殖。這提供了長期尋求的唐氏綜合癥和B細胞ALL發(fā)展之間的分子關聯(lián)。”

    目前還沒有藥物可以靶定HMGN1,這些藥物有可能潛在地縮短唐氏綜合癥患者的白血病過程，但是，研究人員指出，開啟PRC2的藥物可能對這些人具有一個抗白血病作用。目前，正在進行中的工作將改善這些藥物——稱為組蛋白去甲基化酶抑制劑，所以，可以在細胞樣品和動物模型中檢測它們。

    Lane補充說，其他形式的B-ALL也具有與唐氏綜合癥相關的B-ALL中發(fā)現(xiàn)的類似100-基因標簽，因此，靶定PRC2的藥物可能在這些癌癥中同樣有效。