無論是在正常B細胞還是在惡性B細胞中，B細胞受體信號傳導(dǎo)在細胞的增生和存活中都起到重要的作用。因此，對上述信號傳導(dǎo)通路進行干預(yù)可以治療惡性B淋巴細胞。Ibrutinib是一種Bruton酪氨酸激酶（BTK）的共價抑制劑，BTK是B細胞受體信號級聯(lián)反應(yīng)起到重要作用的酶。

　　遺傳性BTK突變的患者會伴有X連鎖無γ球蛋白血癥（即Bruton無γ球蛋白血癥），該疾病的主要特點時B細胞數(shù)量減少、血清免疫球蛋白濃度降低，以及對感染的易感性增高。

　　Ibrutinib與BTK半胱氨酸481殘基能產(chǎn)生共價結(jié)合，從而有效抑制酶的活性（在nmol水平上也能產(chǎn)生有效抑制）。既往數(shù)個基礎(chǔ)研究提示在原發(fā)慢性淋巴細胞白血病細胞中該藥物具有凋亡前、抗增殖和間質(zhì)性抑制的特征。Ibrutinib口服也具有生物活性。

　　既往一個1期研究納入了56名復(fù)發(fā)性或難治性B細胞腫瘤的患者，該研究中患者按照2.5-12.5 mg/kg的劑量每日一次應(yīng)用Ibrutinib連續(xù)治療直至病情出現(xiàn)進展，在該研究中研究者沒有觀察到最大耐受劑量。在50名可接受評估的患者中，有60%對治療出現(xiàn)客觀反應(yīng)，其中位無進展生存期為13.6月。對于接受Ibrutinib治療的復(fù)發(fā)性或難治性慢性淋巴細胞白血病患者的2期數(shù)據(jù)提示對治療達到客觀反應(yīng)或持久緩解的患者的比例較高，估測的無進展生存率為75%，總體生存率為83%。

　　在年齡在65歲以下的慢性淋巴細胞白血病患者中，化學(xué)免疫治療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，最常用的是聯(lián)合氟達拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療。然而，采用化學(xué)免疫治療方案，那么治療后所產(chǎn)生的骨髓抑制和感染的發(fā)生率較高，在年齡在65歲及以上的老年患者中這種并發(fā)癥的發(fā)生率更高，主要是由于在老年患者中其骨髓儲量降低，并且這些患者經(jīng)常具有其他的合并癥。

　　德國慢性淋巴細胞白血病研究小組進行了一個隨機研究，該研究的受試者為既往沒有接受過治療且年齡在65歲及以上的慢性淋巴細胞白血病患者，研究主要比較了苯丁酸氮芥和氟達拉濱的療效。雖然與接受苯丁酸氮芥的患者相比，接受氟達拉濱的患者所達到客觀反應(yīng)的比例更高，但是研究者也注意到氟達拉濱治療會帶來額外的毒性反應(yīng)，并且接受氟達拉濱的患者的總體生存期也沒有得到顯著改善。

　　美國組間數(shù)據(jù)分析得到了相似的結(jié)論，苯丁酸氮芥對于慢性淋巴細胞白血病老年患者（年齡大于65歲）而言也是一種可供選擇的治療方案，同時增加抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗的免疫治療或許也能帶來一定治療獲益（無論患者年齡）。

　　在慢性淋巴細胞白血病老年患者中（受試者群體的中位年齡為73歲），在苯丁酸氮芥治療的基礎(chǔ)上增加CD20單克隆抗體治療能帶來獲益，中位無進展生存期為2年，而采用苯丁酸氮芥治療的患者的中位無進展生存期為10.9月。

　　因此，對于老年患者而言，需要毒性反應(yīng)更少的有效的治療藥物。鑒于Ibrutinib的安全性和患者對治療的耐受性，以及治療所帶來的高客觀反應(yīng)率，在本研究中研究者旨在進一步評價在既往沒有接受過治療的年齡在65歲及以上的慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤患者中，Ibrutinib治療的安全性和有效性。此外，本研究也試圖探究對Ibrutinib治療存在反應(yīng)的患者的基因組特征。

　　在慢性淋巴細胞白血病年輕患者中，化學(xué)免疫治療可以改善患者對治療的反應(yīng)，以及延長他們的總體生存期，但是，由于化學(xué)免疫治療具有腫瘤抑制和增加感染的可能，該種治療方案在老年患者中的應(yīng)用一度受限。

　　在本文中，來自于美國德克薩斯大學(xué)的Susan O’Brien等設(shè)計了相關(guān)研究，目的在于評估Ibrutinib（口服Bruton酪氨酸激酶抑制劑）在既往沒有接受過治療的65歲及以上慢性淋巴細胞白血病老年患者中的治療效果。

　　本研究為開放式標(biāo)簽1b/2期研究，研究所納入的受試者為既往沒有接受過治療的患者，這些患者來自于美國的臨床治療中心?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡在65歲及以上、慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤且具有癥狀，并且這些患者需要治療。

　　治療方案為28天一個療程，每日口服一次Ibrutinib 420mg或840mg。但是在納入患者不久后研究者就停止了840mg劑量的治療，因為此時已經(jīng)就兩種治療劑量的效果得到了部分結(jié)果。

　　本研究的主要終點事件為不同劑量方案的安全性評價（根據(jù)患者接受治療后不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度進行評估）。

　　在2010年5月20日至2012年12月18日期間，研究者共納入了29名慢性淋巴細胞白血病患者和2名小淋巴細胞淋巴瘤患者。受試者的中位年齡為71歲，其中70歲及以上的患者人數(shù)為23人（74%）。

　　毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕度至重度（1-2級）。21名（68%）患者出現(xiàn)腹瀉，其中1級為14人（45%）、2級為3人（10%）、3級為4人（13%）。15名（48%）患者出現(xiàn)惡心，其中1級為12人（39%）、2級為3人（10%）。10名（32%）患者出現(xiàn)無力，其中1級為5人（16%）、2級為4人（13%）、3級為1人（3%）。

　　3名（10%）患者出現(xiàn)3級以上的感染，研究者未觀察到4級或5級感染的發(fā)生。有一名患者出現(xiàn)3級中性粒細胞減少，一名患者出現(xiàn)4級的血小板減少。在經(jīng)歷了為期22.1月的隨訪時間之后（中位隨訪時間），在31名患者中有22人（71%）對治療出現(xiàn)客觀反應(yīng)，4名（13%）患者為完全反應(yīng)，1名（3%）患者為結(jié)節(jié)性部分反應(yīng)，17名（55%）患者為部分反應(yīng)。

　　本研究結(jié)果指出，對既往沒有接受過治療且具有癥狀的慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤老年患者而言，Ibrutinib治療的安全性和有效性評價的結(jié)果是令人振奮的。但是還需要3期臨床研究來進行進一步評價。