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關(guān)注多發(fā)性骨髓瘤診療中的幾個問題

2013-12-23 11:40 閱讀:4389 來源:醫(yī)脈通 作者:孫福慶 責任編輯:云霄飄逸
[導(dǎo)讀] 隨著我國人口老齡化的加劇和醫(yī)學診斷水平的不斷提高,多發(fā)性骨髓瘤已經(jīng)成為血液系統(tǒng)較為常見的惡性腫瘤。經(jīng)過多年的研究與臨床實踐,我們已經(jīng)深刻認識了此病的診斷要點并掌握了其治療原則。

    隨著我國人口老齡化的加劇和醫(yī)學診斷水平的不斷提高,多發(fā)性骨髓瘤已經(jīng)成為血液系統(tǒng)較為常見的惡性腫瘤。經(jīng)過多年的研究與臨床實踐,我們已經(jīng)深刻認識了此病的診斷要點并掌握了其治療原則。

    但是由于MH高度的異質(zhì)性,有部分患者合并系統(tǒng)性淀粉樣變性、出現(xiàn)明顯的髓外浸潤、靜脈血栓形成與重度MH骨病,使疾病的診療復(fù)雜化,應(yīng)引起我們的注意。

    1 多發(fā)性骨髓瘤合并系統(tǒng)性淀粉樣變性


    由于免疫球蛋白輕鏈蛋白異常折疊形成中間體并聚集沉積為淀粉樣蛋白纖維,對細胞具有毒性,最終導(dǎo)致相應(yīng)器官功能障礙與衰竭。有10%——15%的MH在疾病進展中合并系統(tǒng)性淀粉樣變性,最為常見的受累器官是心臟、腎、肝、脾、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、肺等,臨床上會出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

    淀粉樣變性仍然是一種組織學診斷,必須通過受累器官或替代組織(如腹部脂肪)的活檢經(jīng)剛果紅染色及電子顯微鏡檢查以明確淀粉樣蛋白沉積的存在。

    血清淀粉樣P蛋白閃爍顯像圖可以檢測體內(nèi)淀粉樣變性的分布,淀粉樣物質(zhì)中含有血清淀粉樣P蛋白,帶有放射性標記的血清淀粉樣P蛋白進入體內(nèi)能迅速定位于淀粉樣物質(zhì)沉積的部位,有助于診斷與評估病情,但心肌淀粉樣變性敏感性差。

    應(yīng)用激光顯微鏡切割技術(shù)質(zhì)譜分析法(LMD/MS)評估嗜剛果紅的沉淀物,不但可以識別在纖維組織中的淀粉樣蛋白,還能捕捉到淀粉樣蛋白沉積物中所有伴隨成分,進而分析其組分比例以及多肽性,目前是淀粉樣蛋白分型的金標準比。

    值得關(guān)注的是淀粉樣變性心臟受累,其受累程度直接影響患者的病情變化與生存期,未經(jīng)治療或治療未緩解的患者中位生存時間為6個月。

    患者表現(xiàn)為疲勞、進行性呼吸困難、心臟舒張期功能障礙等限制性心肌病表現(xiàn),病變累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)可出現(xiàn)各種心律失常,累及心瓣膜可出現(xiàn)瓣膜功能障礙。X線檢查多無心影增大。

    超聲波及磁共振成像可見心室壁和室間隔增厚。血清肌鈣蛋白(I或T)和B型鈉尿肽(BNP或NT-proBNP)是心臟受累敏感指標,其正常可排除臨床存在顯著的心臟淀粉樣變性。

    心臟風險評估或“心臟分期”系統(tǒng)則是根據(jù)是否超過閾值水平(肌鈣蛋白T>0.035 μg/L,NT-proBNP>332ng/L),將存在0、1或2個上述指標者分別定義為Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期,患者在這3個分期內(nèi)生存期差異顯著,經(jīng)治療心臟功能獲得改善者上述指標降低,這些指標持續(xù)上升與疾病進展、生存期短相關(guān)。

    心臟淀粉樣變性的頑固性心力衰竭對鈣通道阻滯劑和洋地黃極為敏感,前者可使心力衰竭明顯惡化,后者可造成嚴重心律失常。治療系統(tǒng)性淀粉樣變性的根本措施是有效地控制MH,努力消除克隆性漿細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白輕鏈。

    治療至少達血液學部分緩解后病變累及器官才可得到改善,最易見的是腎臟和肝臟的緩解,器官緩解一般滯后血液學緩解6個月,尤其是伴有進展性心臟和腎臟淀粉樣變性者。

    此外治療器官淀粉樣變性還需積極的支持治療及與相關(guān)科室醫(yī)師的合作。

    2 多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤

    部分多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)髓外浸潤,這些漿細胞浸潤形成的腫瘤包塊可在多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病時即存在,對有些初診患者其可為就診的主要癥狀;其也可在疾病進展時出現(xiàn),尤其是復(fù)發(fā)難治的患者,其病變可侵犯全身各組織器官而呈現(xiàn)出復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)和特征;甚至可在治療后多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓漿細胞比例降至正常、血與尿的M蛋白明顯減少時,髓外腫瘤包塊被偶然發(fā)現(xiàn)。

    多發(fā)性骨髓瘤的髓外浸潤病變不同于嚴格意義的髓外漿細胞瘤,髓外漿細胞瘤是單一的與漿細胞相關(guān)的髓外腫瘤,骨髓象與骨骼正常,血與尿M蛋白缺乏或水平低下,沒有全身疾病的臨床表現(xiàn)。

    多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤形成的漿細胞腫瘤包塊是一種高度成熟的B細胞,其有合成和分泌免疫球蛋白的功能,漿細胞腫瘤是從一級和二級未成熟B細胞向漿母細胞轉(zhuǎn)化過程中形成的病理性漿母細胞演變而來的。

    漿母細胞多存在于骨髓內(nèi),極少數(shù)情況下在黏附分子的幫助下也可存在于軟組織中。所以骨髓瘤細胞在起病時就可以同時出現(xiàn)在全身各組織器官中,也可以在疾病的轉(zhuǎn)化過程中出現(xiàn)髓外浸潤。部分多發(fā)性骨髓瘤則是由髓外漿細胞瘤轉(zhuǎn)化而來,同時出現(xiàn)全身組織的浸潤。

    國外研究報道約1 5%——20%的多發(fā)性骨髓瘤初診時已有髓外浸潤,在診療過程中又有1 5%的患者發(fā)生髓外病變。李新等的研究結(jié)果不同于國外報道,初診與診療中出現(xiàn)髓外浸潤者分別占同時期收治HH患者總數(shù)的3.5%與9.1%.

    有的學者報道IgD型多發(fā)性骨髓瘤易發(fā)生髓外浸潤,也有報道認為IgG型多發(fā)性骨髓瘤多見,我們觀察發(fā)現(xiàn)各類型多發(fā)性骨髓瘤均可以有髓外浸潤,不存在哪一類型好發(fā)。

    漿細胞可浸潤全身各臟器,造成復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn),髓外浸潤部位以超聲、CT、MRI等檢查確定,并經(jīng)病理證實。最常見的髓外浸潤部位為肌肉軟組織,有的患者可多部位受累;椎管的累及也比較常見。

    往往導(dǎo)致患者出現(xiàn)截癱,值得注意的是部分患者甚至以不明原因的截癱為首發(fā)癥狀;顱內(nèi)浸潤并不罕見,此外,**、扁桃體、支氣管、心臟、肝臟、胰腺、腎臟、膀胱、卵巢等亦可受到侵犯。

    有髓外浸潤的HH患者中位生存期明顯縮短,且對常規(guī)化療方案及放療反應(yīng)較差,自體造血干細胞移植后易復(fù)發(fā)。目前國內(nèi)外尚無針對這類患者的標準治療方案,我們觀察到對于疾病進展后出現(xiàn)髓外浸潤的患者,傳統(tǒng)的化療方案往往難以奏效,而選擇二線藥物(如DECP方案:**、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑)或應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合**等治療方案可取得較好的療效。由于這部分患者以腫瘤包塊為主要表現(xiàn),治療上也可以考慮采用治療淋巴瘤的方案。

    3 多發(fā)性骨髓瘤的血栓并發(fā)癥

    多發(fā)性骨髓瘤患者易發(fā)生血栓栓塞事件,通常是深靜脈血栓形成(DVT)?;颊叩淖陨頎顩r是導(dǎo)致血栓栓塞發(fā)生的重要因素,特別是初治患者腫瘤負荷大、血漿黏度過高、獲得性血小板功能改變、凝血功能異常以及因骨痛或病理性骨折而制動等,均可以使其發(fā)生血栓栓塞的概率明顯高于普通人群。

    沙力度胺已成為治療HH最常用的藥物,同時也有大量文獻報道此藥可引發(fā)血栓栓塞,其中大部分是靜脈血栓,亦有動脈血栓的報道。沙力度胺通過降低血栓調(diào)節(jié)蛋白水平,改變被細胞毒藥物破壞的內(nèi)皮細胞的狀態(tài),進而促進血栓形成。

    單獨應(yīng)用沙力度胺的血栓栓塞發(fā)生率低于5%,而聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和(或)細胞毒性藥物化療后血栓栓塞發(fā)生率明顯升高,當與葸環(huán)類藥物聯(lián)合治療初發(fā)HH患者時,發(fā)生血栓栓塞的概率更高,有學者比較了單用沙力度胺、聯(lián)合**和聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療的血栓栓塞發(fā)生率,分別為4.6%、1 5.0名、30.9%.

    來那度胺是沙力度胺的衍生物,雖然來那度胺相關(guān)靜脈血栓的發(fā)生率低于沙力度胺,但是一項Ⅲ期臨床試驗比較了HH患者分別接受LD(來那度胺+**)和PD(安慰劑+**)的血栓栓塞發(fā)生率,LD組(1 6%)仍然高于PD組(4%)。

    在治療HH的聯(lián)合化療方案中含有沙力度胺或來那度胺有發(fā)生血栓栓塞的危險,需要抗凝治療。每日口服阿司匹林(81——325 mg/d)及足量的華法林[控制目標為國際標準化比值(INR)2——3],預(yù)防應(yīng)用依諾肝素(40 mg/d),均可有效降低血栓發(fā)生危險度。

    足量華法林雖然在防止血栓栓塞發(fā)生上效果顯著,但有并發(fā)出血的危險,需要密切監(jiān)測凝血酶原時間(PT)/INR:口服阿司匹林方法簡單易行且價格低廉,是預(yù)防血栓栓塞最常用的藥物。

    4 多發(fā)性骨髓瘤骨病

    多發(fā)性骨髓瘤骨浸潤最為常見,至少90名的患者存在溶骨性骨損害,且多數(shù)患者不能被治愈,大約60%的患者有發(fā)生病理性骨折的危險,骨損害區(qū)域的骨髓瘤細胞負荷達50%,成骨活性被顯著地抑制甚至缺如。

    多發(fā)性骨髓瘤骨破壞可累及所有骨骼,較常見的有脊柱(49%)、顱骨(35%)、骨盆(34%)、肋骨(33%)、肱骨(22名)、股骨(13%)及下領(lǐng)骨(1 0名)。有2%——3%的患者脊髓受壓,為MH急癥,易發(fā)生截癱。

    普通X線攝影是評價HH患者骨病的金標準,在顱骨和骨盆等扁骨中表現(xiàn)為典型的溶骨缺損,在長骨中顯示為骨內(nèi)膜的扇狀病灶及骨折等毀壞性損害。

    然而,普通X線的局限性在于只有超過30%的骨小梁受累才能顯示出溶骨性損害;接近20%的患者在診斷時表現(xiàn)為正常X線片,且不能用來評估對治療的反應(yīng)。

    CT發(fā)現(xiàn)溶骨性改變敏感度高,特別是對普通攝影不能清晰顯示的部位,如肩胛骨、肋骨、胸骨,且在估計骨折風險和不穩(wěn)定方面具有優(yōu)越性,但CT的缺點是放射劑量高,比普通攝影高400倍,且靜脈注射造影劑會造成嚴重腎功能不全,而HH患者本身腎功能不全較常見。

    MRI在檢測多發(fā)性骨髓瘤骨病、評估溶骨損害方面比CT更敏感,顯像更清晰;可精確顯示脊髓和(或)神經(jīng)根受壓、軟組織侵犯,更好的評價心肌淀粉樣變性和(或)軟組織淀粉樣物質(zhì)沉積。

    PET-CT在多發(fā)性骨髓瘤中檢測骨髓瘤累及方面的敏感度接近85名,特異度接近90%,其局限性表現(xiàn)在不易發(fā)現(xiàn)較小的骨損害,且在感染或新近接受過化療的患者中可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

    積極有效地控制多發(fā)性骨髓瘤是治療骨病的基礎(chǔ),局部放射治療可以緩解疼痛并預(yù)防可能發(fā)生的骨折,對于椎骨骨折患者,應(yīng)請骨科醫(yī)師共同治療。

    雙膦酸鹽類藥物可以減少骨痛,防止新的溶骨性損害,預(yù)防新的病理性骨折的發(fā)生,是目前最有效的治療骨髓瘤骨病的藥物。

    2003年第一次報道了雙膦酸鹽引起的下頜骨壞死,這就導(dǎo)致了治療指南修改為此藥只限于在2年以內(nèi)的初治骨髓瘤患者中使用,且其使用劑量不宜過大,通過臨床研究認為帕米膦酸鹽每月30 mg是預(yù)防性使用雙膦酸鹽最安全和最有效的治療劑量。

    雙膦酸鹽相關(guān)性下頜骨壞死定義為接受過此藥治療,無局部的骨轉(zhuǎn)移瘤及未接受過放療而出現(xiàn)下頜骨或上頜骨的骨暴露,經(jīng)過牙科醫(yī)師治療8周仍未治愈的患者。

    雙膦酸鹽在骨內(nèi)的半衰期非常長,可能需要至少l0年的時間,所以停用雙膦酸鹽對下頜骨壞死影響不大。免疫調(diào)節(jié)劑(如沙力度胺、來那度胺)在體外可抑制破骨細胞的形成和活性,硼替佐米除了其抗骨髓瘤效應(yīng)外還有成骨效應(yīng),這些新藥對骨髓瘤骨病的治療均有效。


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