新型抗結(jié)核藥物—貝達喹啉
2021-09-23 04:00
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來源：醫(yī)學(xué)用藥參考
作者：醫(yī)****考
責(zé)任編輯：醫(yī)學(xué)用藥參考
[導(dǎo)讀] 當前結(jié)核耐藥率不斷上升，為何貝達喹啉被視為耐藥結(jié)核患者的福音？
結(jié)核病(TB)是嚴重危害人類健康的傳染性疾病，調(diào)查研究顯示，截止2018年，全球估計有1000萬例新發(fā)結(jié)核病患者，其中約48.4萬例為新發(fā)耐利福平結(jié)核病(RR‐TB)患者，而其中78%的患者為耐多藥結(jié)核病(MDR‐TB)。由于抗結(jié)核新藥的匱乏，耐藥結(jié)核病的治療非常困難，臨床療效差、治療費用高、不良反應(yīng)大，治療成功率較低，因此，臨床上對于抗結(jié)核新藥的研發(fā)迫在眉睫。貝達喹啉作為新型的二芳基喹啉類抗結(jié)核藥物，是50多年來第一個新型抗結(jié)核藥物，主要用于耐多藥結(jié)核病的治療，為臨床上治療耐藥結(jié)核病提供了新的思路，為廣大耐藥結(jié)核病患者帶來了福音。貝達喹啉是二芳基喹啉類的代表藥物，通過抑制結(jié)核分枝桿菌(MTB)的ATP合成酶而發(fā)揮抗MTB的作用。貝達喹啉能夠與ATP合成酶低聚物亞基C相結(jié)合，影響ATP合成酶質(zhì)子泵的活性，導(dǎo)致ATP合成受阻，從而阻止MTB中的ATP能量供應(yīng)，發(fā)揮抗菌及殺菌作用。由于作用機制不同，貝達喹啉與傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，并對敏感菌株、多藥耐藥菌株以及休眠菌均具有較強的抗菌活性。
貝達喹啉經(jīng)口服后5h內(nèi)可達到最大血藥濃度(Cmax)。在研究的最高劑量范圍內(nèi)(700mg單次給藥)，Cmax和藥時曲線下面積(AUC)與給藥劑量呈正比。貝達喹啉與含約22g脂肪的標準餐(共558kcal)同服時的相對生物利用度較空腹服藥時增加了約2倍，因此，貝達喹啉應(yīng)與食物同時服用，從而提高其生物利用度。貝達喹啉的血漿蛋白結(jié)合率>99.9%，在中央隔室的分布容積可達164L。貝達喹啉主要在肝臟中經(jīng)CYP3A4氧化降解為N‐單去甲基代謝物(M2)。M2抗MTB的活性是貝達喹啉的20%~60%，無明顯療效，但其血漿濃度升高可能導(dǎo)致QT間期延長。如果將貝達喹啉與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平、利福噴丁及利福布汀等利福霉素類藥物)聯(lián)用時，可降低貝達喹啉的血藥濃度，減弱其療效。相反，貝達喹啉與CYP3A4抑制劑(如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和唑類抗真菌藥物)聯(lián)用時，貝達喹啉的血藥濃度升高，但不良事件發(fā)生的風(fēng)險亦會增加。臨床研究表明，貝達喹啉主要通過糞便排泄，原型藥物通過腎臟清除的量微乎其微。1.說明書適應(yīng)癥：貝達喹啉作為聯(lián)合治療的一部分，適用于治療成人(≥18歲)耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)。只有當不能提供其他有效的治療方案時，方可使用。2.超藥物說明書使用：在謹慎評估和嚴密監(jiān)測下，貝達喹啉可用于6~17歲的MDR‐TB或RR‐TB患者；第1~2周：每次400mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48h。體重16~30kg時，第1~2周：每次200mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次100mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48h，每周的總劑量為300mg。體重>31kg時，第1~2周：每次400mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48h，每周的總劑量為600mg。如果在治療的第1~2周內(nèi)漏服了1次本品，患者不必補足漏服的藥物，而應(yīng)繼續(xù)正常的給藥方案。從第3周起，如果漏服200mg劑量，患者應(yīng)盡快服用漏服的劑量，然后繼續(xù)每周3次的用藥方案。1.貝達喹啉應(yīng)在醫(yī)生直接面視督導(dǎo)下治療，患者服藥時應(yīng)用水送下并整片吞服，并與食物同服。2.貝達喹啉僅在與其他抗分枝桿菌藥物聯(lián)合治療時使用，以降低出現(xiàn)貝達喹啉耐藥性的風(fēng)險。治療時應(yīng)該與至少3種對患者MDR-TB分離菌株敏感的藥物聯(lián)合治療。且須保持整個療程的依從性。漏服或未完成整個療程的治療可能導(dǎo)致治療有效性降低，增加其MTB發(fā)生耐藥的可能性。3.貝達喹啉用于輕度或中度肝腎損害患者時不需要調(diào)整劑量。4.貝達喹啉可延長QT間期。在治療開始之前以及治療開始之后至少2、12和24周時，應(yīng)進行心電圖檢查(ECG)。若出現(xiàn)QT間期延長，應(yīng)進行電解質(zhì)的監(jiān)測。與其他延長QT間期的藥物包括氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物以及抗分枝桿菌藥物氯法齊明等同服，可增加QT間期延長的風(fēng)險。5.服用貝達喹啉時應(yīng)避免飲酒、攝入含酒精的飲料和使用其他肝臟毒性藥物，尤其是肝功能受損的患者。6.貝達喹啉通過CYP3A4進行代謝，因此在與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)用期間，其全身暴露量及治療作用可能減弱。因此，在本品治療期間，應(yīng)避免與強效CYP3A4誘導(dǎo)劑，例如利福霉素類(利福平、利福噴汀和利福布汀)或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑，例如依法韋侖，進行聯(lián)用。7.貝達喹啉與強效CYP3A4抑制劑(如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和唑類抗真菌藥物)聯(lián)用時可能增加貝達喹啉的全身暴露量，從而增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。[1]中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2019,42(10):733-749.[2]中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.抗結(jié)核新藥貝達喹啉臨床應(yīng)用專家共識(2020年更新版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2021,44(2):81-87.[3]初乃惠,周文強,沙巍.非結(jié)核分枝桿菌病治療藥品超說明書用法專家共識[J].中國防癆雜志,2020,42(08):769-787.[4]中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會,抗結(jié)核新藥貝達喹啉臨床應(yīng)用專家共識編寫組.抗結(jié)核新藥貝達喹啉臨床應(yīng)用專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2018,41(6):461-466.[5]富馬酸貝達喹啉片說明書.2020年版.西安楊森制藥有限公司.
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