十多年前，Shilatifard實(shí)驗(yàn)室就發(fā)現(xiàn)Set1/COMPASS蛋白能夠?qū)M蛋白H3進(jìn)行生化修飾，對(duì)染色體組蛋白上的lysine 4 （K4）位點(diǎn)進(jìn)行甲基化。研究顯示，Set1/COMPASS能給H3K4添加一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)甲基。其中三甲基化H3K4現(xiàn)在已經(jīng)成為從酵母到人類中轉(zhuǎn)錄活躍基因的標(biāo)志。研究人員還發(fā)現(xiàn)，單甲基化的H3K4特異針對(duì)增強(qiáng)子，增強(qiáng)子是調(diào)控基因組織特異性表達(dá)的一種DNA元件。

    “繼酵母COMPASS之后，我們?cè)谌祟惣?xì)胞也發(fā)現(xiàn)了同樣的機(jī)制，”Shilatifard說。“只不過酵母只有一個(gè)COMPASS甲基化酶，而人類細(xì)胞擁有六個(gè)?，F(xiàn)在的問題是，為何在人類細(xì)胞中有六個(gè)COMPASS家庭成員？”此外，研究者們也還不清楚究竟哪個(gè)人類COMPASS成員是作用于增強(qiáng)子的單甲基化酶。

    Shilatifard于2011年發(fā)表的研究指出，果蠅細(xì)胞含有三種COMPASS成員。而在此項(xiàng)新研究中，研究人員分別阻斷這三個(gè)成員的表達(dá)并評(píng)估H3K4的甲基化水平，由此揭示了果蠅版單甲基化酶。研究顯示，只有在果蠅COMPASS相關(guān)復(fù)合物Trr減少時(shí)，整個(gè)基因組的H3K4單甲基化水平才會(huì)降低。

    隨后，研究人員與生物信息學(xué)家合作在果蠅基因組中定位Trr，發(fā)現(xiàn)它的確與增強(qiáng)子區(qū)域相關(guān)聯(lián)。研究顯示增強(qiáng)子激活需要Trr，而正是Trr的出現(xiàn)使增強(qiáng)子從非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)。

    哺乳動(dòng)物也擁有兩個(gè)結(jié)構(gòu)上與Trr很相似的類COMPASS復(fù)合體，其中就包括MLL3和MLL4。研究人員針對(duì)MLL3進(jìn)行了研究，他們構(gòu)建了缺乏MLL3的小鼠胚胎細(xì)胞，并通過全面組蛋白甲基化分析來觀察甲基化模式的改變。研究顯示，這種細(xì)胞中增強(qiáng)子區(qū)域的H3K4單甲基化水平降低。

    在多種癌癥中MLL3和MLL4都發(fā)生了突變，許多淋巴瘤也帶有MLL3和MLL4突變。MLL3和MLL4突變?cè)诮Y(jié)腸癌、髓母細(xì)胞瘤、乳腺腫瘤、白血病等疾病中廣泛存在。研究人員認(rèn)為，這說明增強(qiáng)子的激活與失活在癌癥發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。了解相關(guān)蛋白的功能及其控制增強(qiáng)子活性的機(jī)制，將有助于人們進(jìn)一步理解為何腫瘤抑制基因在許多癌癥中會(huì)失活。