近年來大腸腫瘤發(fā)病率明顯升高。在大腸腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腸道微生態(tài)改變發(fā)揮著重要作用。腸道菌群與腸黏膜長(zhǎng)期直接接觸，直接影響腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。1990年mareel將微生態(tài)學(xué)的概念引入腫瘤研究中，提出腫瘤一宿主生態(tài)系統(tǒng)的概念?，F(xiàn)就腸道微生態(tài)失衡與大腸腫瘤發(fā)生的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    一、腸道微生態(tài)概述

    人類腸道內(nèi)存在近1014微生物。這些微生物和上皮細(xì)胞等生物成分、食源性非生物成分以及消化液共同組成了腸道微生態(tài)系統(tǒng)。健康人群腸道微生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)的菌群以厭氧菌為主，90%以上屬厚壁菌門及擬桿菌門，少數(shù)為變性菌門、梭菌門及放線菌門等。不同菌群相互約，維持腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，共同參與宿主正常的消化、代謝及能量轉(zhuǎn)化過程，還可調(diào)節(jié)宿主腸黏膜屏障防御功能，參與血管形成及腸道細(xì)胞成熟過程中的基因表達(dá)。

    二、腸道微生態(tài)失衡及表現(xiàn)

    腸道微生態(tài)失衡包括菌群失衡和易位。前者是指腸道原籍菌發(fā)生改變，益生菌總數(shù)減少，出現(xiàn)益生菌與致病菌比例明顯改變。易位可分為橫向轉(zhuǎn)移和縱向轉(zhuǎn)移兩類：橫向轉(zhuǎn)移是指細(xì)菌由原定位處向周圍轉(zhuǎn)移，如下消化道菌向上消化逋轉(zhuǎn)移，結(jié)腸蔭向小腸轉(zhuǎn)移，引起小腸污染綜合征；縱向轉(zhuǎn)移是指細(xì)菌由原位向腸黏膜深層乃至全身轉(zhuǎn)移。

    導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡的可能因素包括宿主生活方式改變、免疫缺陷、飲食結(jié)構(gòu)改變、腸道感染或服用抗菌藥物等。如高脂飲食或西方飲食結(jié)構(gòu)可能引起宿主腸道菌群構(gòu)成改變，從而引起腸道微生態(tài)失衡。腸道微生態(tài)失衡發(fā)生后，宿主可能出現(xiàn)多種疾病，如肥胖、免疫性疾病或大腸腫瘤等。

    三、腸道微生態(tài)失衡與大腸腫瘤

    大腸中腸道菌群密度（約10/ml）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于小腸（約102/ml），且大腸發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)約為小腸的12倍，遂有學(xué)者提出大腸腫瘤可能為菌群相關(guān)性疾病。腸道微生態(tài)變化可引起生理性炎癥，若炎癥持續(xù)存在，則可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；腸道微生態(tài)系統(tǒng)組成及代謝產(chǎn)物不同，可通過參與調(diào)控腸上皮細(xì)胞增殖與分化、抑制病原微生物過度增殖及**腸道免疫系統(tǒng)等，發(fā)揮促進(jìn)或抑制腫瘤形成的作用。

    1、腸道微生態(tài)系統(tǒng)的存在是大腸腫瘤發(fā)生的必要條件：Tong等發(fā)現(xiàn)，無菌條件下飼養(yǎng)的大鼠僅20%可被化學(xué)方法誘導(dǎo)產(chǎn)生大腸腫瘤，而普通條件下飼養(yǎng)的大鼠誘導(dǎo)發(fā)生大腸腫瘤的概率高達(dá)93%。有研究者利用抑癌基因〔T細(xì)胞受體（TCR）基因和p53基因〕敲除的小鼠作為結(jié)腸癌動(dòng)物模型，白小鼠7周齡開始分別給予正常飼養(yǎng)和無菌處理，當(dāng)小鼠4個(gè)月齡時(shí)觀察到70%正常飼養(yǎng)的小鼠結(jié)腸存在腸息肉，而無菌處理的小鼠未發(fā)現(xiàn)明顯息肉，進(jìn)一步分析可能的原因是無菌小鼠不能誘發(fā)與結(jié)腸癌相關(guān)的腸道炎癥。

    近來研究顯示，無論是自發(fā)或是化學(xué)誘導(dǎo)，無菌飼養(yǎng)條件下腸道腫瘤的發(fā)生率均較低。在化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)腸癌模型及Apcmin/+小鼠（可自發(fā)形成腸道多發(fā)腺瘤）模型中，無菌小鼠的腫瘤相關(guān)基因突變頻率也低于正常條件下飼養(yǎng)的小鼠。以上研究均顯示大腸腫瘤的發(fā)生需存在腸道微生態(tài)背景。

    2、腸道微生態(tài)系統(tǒng)組成變化與大腸腫瘤密切相關(guān)：Gueimonde等的研究顯示，大腸癌患者結(jié)腸黏膜中長(zhǎng)雙歧桿菌及兩歧雙歧樸菌含量較憩室炎和炎癥性腸病患者明顯降低。與無腺瘤**肉患者相比，腺瘤**肉患者腸道微生態(tài)中擬桿菌比例相對(duì)降低，而變形菌比例相對(duì)較高，基因檢測(cè)顯示梭菌屬的Dorea菌屬、柔嫩梭菌屬及志賀菌屬比例升高，而擬桿菌屬和糞球菌屬比例降低。大腸腫瘤患者其糞便菌群中長(zhǎng)雙歧桿菌、梭狀梭菌等比例也明顯低于正常人群。大腸腫瘤患者腸道菌群組成較正常人群明顯改變。

    3、大腸腫瘤發(fā)生相關(guān)因素可導(dǎo)致腸道微生態(tài)變化：（1）老齡及應(yīng)用非甾體消炎藥：相比于年輕人群，老齡人群腸道微生態(tài)內(nèi)細(xì)菌總量明顯降低，產(chǎn)丁酸細(xì)菌比例下降；而應(yīng)用NSAIDS的老齡人群細(xì)菌總量明顯升高，但乳酸菌比例下降。（2）高脂低纖維飲食：高脂飲食人群糞便中產(chǎn)丁酸細(xì)菌及乳酸桿菌比例均明顯降低，而具有7α-脫羥基酶作用的厭氧菌比例則明顯升高，使腸道中能抑制腫瘤細(xì)胞增殖的丁酸含量降低，而致腫瘤形成的脫氧膽酸或石膽酸含量升高。低纖維飲食的進(jìn)展型大腸腺瘤患者糞便菌群及成分構(gòu)成與正常人群相比，產(chǎn)丁酸細(xì)菌比例降低，短鏈脂肪酸含量也相應(yīng)降低。以上腸道微生態(tài)的改變，如腸道內(nèi)起保護(hù)性作用的丁酸類物質(zhì)及益生菌減少，可能會(huì)增加大腸腫瘤發(fā)生幾率。

    4、大腸腫瘤發(fā)生機(jī)制：（1）直接損傷DNA：某種帶有“pks”基因島的腸致病性大腸桿菌可編碼聚酮肽基因毒素“Colibactin”，導(dǎo)致宿主腸上皮細(xì)胞內(nèi)DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)下調(diào)，直接導(dǎo)致DNA損傷，從而引發(fā)腫瘤。糞腸球菌可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞異倍體突變，使IL-10小鼠出現(xiàn)侵襲性結(jié)腸炎；使用活性氧和活性氮類（RONS）抑制劑可預(yù)防異倍體突變的發(fā)生，表明此類細(xì)菌可通過產(chǎn)生RONS造成基因易感宿主染色體不穩(wěn)定，從而參與腫瘤發(fā)生。（2）通過受體一信號(hào)通路發(fā)揮作用：有研究者發(fā)現(xiàn)牛鏈球菌可增加增殖細(xì)胞核抗原及多胺物質(zhì)的表達(dá)，誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)組50%的大鼠發(fā)生大腸腺瘤及腸隱窩異常，并促使腸黏膜IL-8分泌增加，形成大量RONS，損傷DNA。腸毒性脆弱類桿菌毒素可分解細(xì)胞間連接蛋白一鈣黏蛋白的胞外區(qū)，導(dǎo)致此蛋白完全降解，從而激活Wnt/β-calenin信號(hào)途徑，使c-myc和cyclinD1基因轉(zhuǎn)錄及翻譯增加，出現(xiàn)持續(xù)細(xì)胞增殖。腸毒性脆弱類桿菌在Apcmin/+小鼠體內(nèi)可明顯誘發(fā)結(jié)腸炎及大腸癌變，還可激活STAT3信號(hào)通路，導(dǎo)致發(fā)生選擇性Th17免疫反應(yīng)，分泌大量IL-1。普通擬桿菌可與Toll樣受體結(jié)合，激活MyD-88依賴的信號(hào)途徑，從而激活NF-KB，分泌多種促炎細(xì)胞因子。（3）腸道菌群酶活性作用：除7α-脫羥基酶外，β-葡萄糖醛酸酶、β一葡萄糖苷酶、偶氮還原酶及硝基還原酶等細(xì)菌酶均可將食物或藥物中的前致癌物轉(zhuǎn)化為致癌物質(zhì)。例如，抑制β一葡萄糖醛酸酶的活性，可使已被肝臟降解的氧化偶氮甲烷進(jìn)入腸道后與甲基碳離子結(jié)合概率降低，進(jìn)而明顯降低其誘導(dǎo)大鼠腸道形成腫瘤的能力。

    四、益生菌與大腸腫瘤的防止

    益生菌指對(duì)宿主機(jī)體健康可產(chǎn)生有益作用的“活的微生物”。最常見的益生菌種類為乳酸菌分支下的乳酸桿菌屬及雙歧桿菌屬。若腸道微生態(tài)內(nèi)益生菌缺乏或耗竭，可導(dǎo)致如乳糖不耐受、抗菌藥物相關(guān)性腹瀉、胃腸炎、便秘等多種臨床問題。益生菌可有效防止多種腸道疾病，近年來其對(duì)大腸腫瘤的防止作用成為研究熱點(diǎn)，主要包括以下機(jī)制。

    1、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境：如干酪乳桿菌及嗜酸乳桿菌可下調(diào)細(xì)菌內(nèi)β-葡萄糖醛酸酶、偶氮還原酶及硝基還原酶活性；長(zhǎng)雙歧桿菌可抑制腸道細(xì)菌內(nèi)β-葡萄糖醛酸酶的活性。給予嗜乳酸桿菌或酸奶喂養(yǎng)的動(dòng)物模型，糞便內(nèi)上述細(xì)菌酶活性明顯降低。

    乳酸菌可清除肉類高溫烹調(diào)時(shí)產(chǎn)生的異環(huán)式芳香胺及N一亞硝基化合物，防止大腸腫瘤形成。Rafter等給予大腸息肉、大腸癌患者益生菌制劑，發(fā)現(xiàn)兩組患者糞便菌群中雙歧桿菌比例均升高，息肉組患者乳酸菌比例升高，產(chǎn)氣莢膜梭菌比例明顯降低。

    2、增強(qiáng)宿主免疫功能：Urbanska等將混有嗜乳酸桿菌細(xì)胞的酸奶制劑制成微膠囊形式，予Apcmin/+小鼠每日口服，小鼠腸道腫瘤發(fā)生率及腫瘤多樣性均明顯降低，腫瘤體積明顯減小，低度不典型增生的上皮內(nèi)瘤變減少，相關(guān)細(xì)胞因子如TNFα、IFNγ及IL分泌減少。研究顯示，攝取4周嗜乳酸桿菌SNUL、干酪乳桿菌YIT9029和長(zhǎng)雙歧桿菌HY8001，可使T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、主要組織相容性復(fù)合基兇（MHC）Ⅱ+細(xì)胞及CD4-CD8+的T細(xì)胞數(shù)量增多，從而提高癌變模型小鼠的成活率。

    You和Yaqoob對(duì)不同種類益生菌對(duì)各年齡段健康人群免疫調(diào)節(jié)作用的研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒長(zhǎng)雙歧桿菌CCUG 52486、長(zhǎng)雙歧桿菌SP07/3、鼠李糖乳桿菌GG和干酪乳桿菌均能使成人外周血單核細(xì)胞數(shù)目增加、NK細(xì)胞活性增強(qiáng)。除鼠李糖乳桿菌GG外的其余益生菌均能促進(jìn)年輕人群IFNγ的表達(dá)和老年人群IL-6的分泌，表明益生菌可提高機(jī)體抗腫瘤的能力。

    3、調(diào)節(jié)信號(hào)通路抑制細(xì)胞增殖：唾液乳桿菌FP25及FP35可與結(jié)腸癌細(xì)胞高度親和并附著其表面，產(chǎn)生短鏈脂肪酸抑制其增殖。Iyer等的研究顯示，羅伊氏乳桿菌可抑制TNF誘導(dǎo)的NF-KB活化，并通過抑制IkBa泛素化及增強(qiáng)促凋亡絲裂原蛋白激酶信號(hào)強(qiáng)度，凋節(jié)細(xì)胞增殖過程。Chen等發(fā)現(xiàn)Apcmin/+小鼠攝取鮑氏酵母菌后，腸道腫瘤細(xì)胞集落形成受到抑制，表皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的絲裂原蛋白激酶信號(hào)通路下調(diào)，細(xì)胞增殖被抑制，凋亡增加。

    有關(guān)益生菌防止大腸腫瘤的臨床試驗(yàn)?zāi)壳拜^少。有學(xué)者評(píng)價(jià)益生菌VSL#3在預(yù)防家族性腺瘤**肉病患者貯袋息肉發(fā)生中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，VSL#3可通過抑制細(xì)胞增殖及增強(qiáng)谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶解毒功能防止袋內(nèi)息肉的發(fā)生。酸奶制品長(zhǎng)期攝入可顯著降低大腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，大腸良性腫瘤切除術(shù)后患者長(zhǎng)期攝入干酪乳桿菌可延緩癌變發(fā)生。以上研究表明益生菌可用于防止大腸腫瘤，但尚需更多大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證及探討。

    綜上所述，腸道微生態(tài)失衡已被認(rèn)為是大腸腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中一個(gè)十分重要的因素，許多研究涉及二者之間的相互影響及可能機(jī)制，并由此衍生出益生菌防止大腸腫瘤的相關(guān)問題。但細(xì)菌如何導(dǎo)致大腸細(xì)胞瘤變的確切機(jī)制仍不明確，益生菌的防止效果仍需更多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。今后的研究有待進(jìn)一步闡明大腸腫瘤發(fā)生時(shí)腸道微生態(tài)失衡的共性及確切機(jī)制，必將為大腸腫瘤的早期防止提供新思路及途徑。