來自北京大學(xué)深圳研究生院化學(xué)生物學(xué)與生物學(xué)技術(shù)學(xué)院的(Hui Zhang)張慧教授以及香港理工大學(xué)葉濤(Tao Ye)教授是這篇論文的共同通訊作者.張慧教授的主要研究方向包括細胞周期調(diào)控、癌癥遺傳學(xué)、染色體多倍性及基因組穩(wěn)定性調(diào)控、蛋白質(zhì)水解及疾病等.葉濤博士目前主要從事天然產(chǎn)物全合成與藥物、臨床前先導(dǎo)化合物的合成與優(yōu)化、化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)和基于細胞周期控制的抗癌藥物研發(fā)等工作.

 

    Sox2是一種多能胚胎干細胞和成體神經(jīng)干細胞的主控因子.它與Oct4、Klf4和c-Myc或Oct4、Lin28及Nanog一起可重編程體細胞為誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs).Sox2還在食道、氣管支氣管和細支氣管上皮中發(fā)揮至關(guān)重要的作用.Sox2作為一種譜系生存癌基因,介導(dǎo)了許多多能干細胞標(biāo)記物及譜系特異性基因表達,并頻繁表達于許多分化較差和侵襲性的人類癌癥中.近期的研究證實,染色體3q26.33上Sox2基因擴增是肺、食管鱗狀上皮細胞癌及其他一些癌癥中最常見的事件.

 

    組蛋白甲基化是一種重要的組蛋白共價修飾,其通過賦予染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能特征,從表觀遺傳上限定了細胞中的基因表達模式.LSD1是一種高度保守的黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴、賴氨酸特異性脫甲基酶,最初被發(fā)現(xiàn)能夠特異性地移除甲基化組蛋白H3第4位賴氨酸(H3K4)上的單甲基及二甲基而抑制基因表達.在前列腺癌細胞中,它還能夠以一種雄激素受體依賴性方式使得H3K9脫甲基.近期的研究表明,LSD1是胚胎干細胞中一種重要的多能性表觀遺傳調(diào)控因子.

 

    在以往的研究中該研究小組證實,在如畸胎瘤、胚胎癌和精原細胞瘤細胞等多能生殖細胞腫瘤來源的細胞中LSD1水平顯著增高.但對于LSD1在胚胎干細胞和癌細胞中的重要下游靶點并不清楚.在這篇文章中,研究人員報告稱在多種人類癌細胞中證實Sox2是LSD1的重要靶標(biāo).

 

    研究人員證實在Sox2表達的肺鱗狀上皮細胞癌中,LSD1/KDM1組蛋白脫甲基酶表達顯著增高.LSD1特異性抑制劑選擇性地損害了Sox2表達肺鱗狀上皮細胞癌的生長,而對Sox2陰性細胞則無此效應(yīng).在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和其他癌細胞中,Sox2表達與LSD1抑制敏感性相關(guān).LSD1失活通過選擇性調(diào)控H3K4和H3K9的甲基化狀態(tài),減少了Sox2的表達,促進了G1期細胞周期阻滯,誘導(dǎo)了分化基因.他們發(fā)現(xiàn),Sox2減少可進一步抑制Sox2依賴性譜系的生存致癌潛能,提高H3K27三甲基化,促進了生長阻滯和細胞分化.這些結(jié)果表明了,LSD1是Sox2表達癌癥的一個選擇性的表觀遺傳治療靶點.