編者按：2014年肝病年會上公布了肝病患者的診斷和治療上的重大進(jìn)展，該會議是美國肝病研究協(xié)會（AASLD）的年會。研究者們強(qiáng)調(diào)了常見問題理解上的進(jìn)展，包括新的診斷和治療方法的選擇以及確保患者預(yù)后最佳的、有效的篩查方法。這對于肝病學(xué)來說是一個(gè)非常令人興奮的時(shí)刻，會上公布的研究有望在不久的將來改變臨床實(shí)踐。下面介紹乙型肝炎的診斷和治療中的一些新進(jìn)展。

    美國患有乙型肝炎的退伍軍人的血清學(xué)檢測率

    Serper和他的同事們[1]對2002年至2014年間退伍軍人管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行了查詢，找出了乙肝病毒表面抗原陽性的成年患者，退伍軍人中慢性乙型肝炎病毒感染率是普通美國人的4倍。在乙肝病毒表面抗原陽性的退伍軍人中，AASLD推薦的血清學(xué)檢測率的治療分層為次優(yōu)等的。那些接受檢測的患者對治療指南的依從性也很低，尤其是乙肝e抗原陰性的患者。這些數(shù)據(jù)提示，我們需要在臨床實(shí)踐中加強(qiáng)對治療者的教育，從而提高他們對乙型肝炎的檢測和治療指南的依從性。

    應(yīng)用多重聚合酶鏈反應(yīng)實(shí)驗(yàn)來檢測甲、乙、丙、丁、戊型肝炎核酸檢測仍然是感染活躍期和病毒血癥期診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。我們已經(jīng)研究出以多重聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）為基礎(chǔ)的核酸檢測方法來檢測甲、乙、丙、丁、戊型肝炎。Kodani和他的同事們[2]設(shè)計(jì)了標(biāo)準(zhǔn)化的TaqMan試驗(yàn)（加利福尼亞洲卡爾斯巴德的生命科技公司）來同時(shí)檢測五種肝炎病毒，這與甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒基因的個(gè)性化核酸檢測一致，可以以多種傳疏通路用于這些基因的同步檢測。這一化驗(yàn)有可能用于肝炎暴發(fā)時(shí)期的臨床樣本的監(jiān)測和篩查。

    乙型肝炎病毒的母嬰傳播

    在母親病毒載荷較高、乙肝e抗原陽性的情況下特別容易出現(xiàn)乙型肝炎病毒的母嬰傳播。因?yàn)槿狈Π踩詳?shù)據(jù)，懷孕期間的抗病毒治療來降低病毒載荷仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。但是今年的會議上公布了多種抗病毒藥物的安全性和有效性的數(shù)據(jù)替諾福韋酯：Huang和他的同事們[3]評估了在整個(gè)懷孕過程中替諾福韋在預(yù)防乙型肝炎病毒母嬰傳播方面的安全性和可靠性。所有嬰兒的臍帶血中乙型肝炎病毒DNA都是陰性的，所有20-48周的嬰兒的乙肝表面抗原和乙型肝炎病毒DNA也是陰性的。該藥的耐受性很好，沒有先天性疾病的報(bào)道。

    Yi和他的同事們[4]也評估了在整個(gè)懷孕過程中替諾福韋治療在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高方面的安全性。28周時(shí)，替諾福韋組的嬰兒乙肝表面抗原均為陰性，而未治療的嬰兒中有6.5%的為陽性。整個(gè)懷孕過程中治療對母嬰都是安全的。替諾福韋治療可以抑制母親的病毒血癥，同時(shí)保持ALT在正常水平，并可以降低嬰兒免疫預(yù)防的失敗率。

    替比夫定：Sheng和他的同事們[5]在超過4500位慢性乙型肝炎病毒感染的懷孕的女性（免疫耐受期）中評估了替比夫定在預(yù)防乙型肝炎病毒母嬰傳播中的療效和安全性。乙肝表面抗原的攜帶率為6%,67%的患者乙肝e抗原陽性，83%的患者中檢測到了乙型肝炎病毒DNA.替比夫定可以安全、有效的預(yù)防慢性乙型肝炎病毒感染的、血液中病毒載荷較高的晚孕母親在生產(chǎn)時(shí)發(fā)生母嬰傳播。

    乙型肝炎病毒感染的患者抗病毒治療的益處

    慢性乙型肝炎病毒感染的患者治療的成功率和停用核苷類似物治療后的持續(xù)病毒學(xué)緩解情況尚不明確。我們對這些涉及特殊抗病毒藥物的問題進(jìn)行了評估。

    替諾福韋酯：應(yīng)用核苷類似物或聚乙二醇干擾素治療的慢性乙型肝炎病毒感染的患者的乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰率相對較低。Marcellin和他的同事們[6]公布了一個(gè)正在進(jìn)行當(dāng)中的試驗(yàn)的分析結(jié)果。該試驗(yàn)在740位未出現(xiàn)肝硬化的患者中評估了替諾福韋和聚乙二醇干擾素聯(lián)合治療的效果。聯(lián)合治療組乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰率明顯高于任何一種藥物單獨(dú)治療。

    恩替卡韋：在高度選擇的乙型肝炎病毒感染的患者中進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)了恩替卡韋的安全性和有效性。Ahn和他的同事們[7]確定了恩替卡韋在治療現(xiàn)實(shí)生活中乙型肝炎病毒感染的患者中的有效性。恩替卡韋治療的耐受性也很好。然而，ALT的正常率、乙型肝炎病毒DNA的抑制率和乙肝e抗原的血清轉(zhuǎn)化率都低于以前隨機(jī)臨床試驗(yàn)中報(bào)道的數(shù)據(jù)。

    縱向的血清學(xué)檢測情況

    在乙肝表面抗原血清清除后，乙型肝炎病毒的**水平較低。然而，我們還未對遠(yuǎn)期的血清學(xué)檢測情況進(jìn)行研究。Seto和他的同事們[8]應(yīng)用了高敏感性的乙肝表面抗原試驗(yàn)對109位乙肝表面抗原血清清除的患者進(jìn)行了評估。在乙型肝炎病毒感染的乙肝表面抗原陰性期，很大比例的患者血清中可以檢測到乙肝表面抗原。乙肝表面抗體陰性的患者血清中更容易發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原。血清中乙肝表面抗原的定量有可能會協(xié)助將乙肝潛伏期和過去接觸過乙型肝炎病毒的患者區(qū)分開來。

    長期的核苷酸類似物鞏固治療

    根據(jù)國際指南，在停用核苷類似物以前進(jìn)行6-12個(gè)月的鞏固治療可以明顯提高持續(xù)病毒學(xué)緩解率。Chi和他的同事們[9]對94位經(jīng)過至少1年的治療后停用核苷酸類似物的患者進(jìn)行了分析。在開始治療時(shí)患者乙肝e抗原可能是陰性也可能是陽性的，但是所有的患者在停藥時(shí)乙肝e抗原都是陰性的，乙型肝炎病毒DNA也檢測不到（< 200 IU/mL）。

    不論開始治療時(shí)乙肝e抗原是陰性還是陽性，64%的患者在停用核苷酸類似物后的5年內(nèi)復(fù)發(fā)。3年以上的聯(lián)合治療可以降低復(fù)發(fā)率，并提高乙肝表面抗原的轉(zhuǎn)陰率。該研究提示，我們需要延長（目前推薦的6-12個(gè)月的）鞏固治療時(shí)間。

    病毒載荷較低的患者長期應(yīng)用核苷酸類似物治療的效果應(yīng)用有效的核苷酸類似物（例如替諾福韋）可以延長持續(xù)病毒性抑制的時(shí)間，減輕肝纖維化，長期的隨訪中未出現(xiàn)抗病毒藥物抵抗的患者。[10]在持續(xù)應(yīng)用核苷酸類似物治療的情況下，即使治療5年以后，病毒**水平也較低，低于定量的下限。相反，不存在低水平病毒血癥與乙肝e抗原轉(zhuǎn)陰和血清清除有關(guān)。我們需要進(jìn)一步評估在不存在藥物抵抗的情況下病毒**的機(jī)制。這些數(shù)據(jù)也為強(qiáng)化病毒抑制提供了依據(jù)。

    乙型肝炎病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA的減少

    Lai和他的同事們[11]報(bào)道，長期應(yīng)用核苷酸類似物治療可以明顯減少共價(jià)閉合環(huán)狀DNA （cccDNA）和肝內(nèi)DNA的含量。45%的患者中檢測不到cccDNA,盡管所有的患者肝內(nèi)仍能檢測到少量的乙型肝炎病毒DNA.結(jié)合的乙型肝炎病毒DNA可能是肝內(nèi)檢測到的乙型肝炎病毒DNA和乙肝表面抗原的一個(gè)來源。長期持續(xù)的核苷酸類似物治療可以將cccDNA減少到檢測不到的水平，這可能就是治療的終點(diǎn)。

    參考文獻(xiàn)

    1.Serper M, Forde KA, Kaplan DE. Serologic testing rates among US veterans with hepatitis B. Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 68.

    2.Kodani M, Mixson-Hayden T, Drobeniuc J, Kamili S. Multiplex PCR assay for simultaneous detection of genomes of hepatitis A, B, C, D and E viruses. Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 67.

    3.Huang H, Wu Q, Wang Q. Tenofovir disoproxil: effective and safe in prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 1851.

    4.Yi W, Pan CQ, Liu M, Cai H. Clinical outcomes of tenofovir disoproxil fumarate （TDF） treatment versus no treatment for pregnant women with active chronic hepatitis B （CHB） and elevated alanine aminotransaminase （ALT）。 Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 1862.

    5.Sheng Q, Ding Y, Bai H, et al. Efficacy and safety of telbivudine in preventing mother-to-infant HBV transmission in HBV-infected pregnant women in immune tolerant phase. Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 1864.

    6.Marcellin P, Ahn SH, Ma X, et al. HBsAg loss with tenofovir disoproxil fumarate （TDF） plus peginterferon alfa-2a （PEG） in chronic hepatitis B （CHB）： results of a global randomized controlled trial. Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 193.

    7.Ahn J, Lee H, Lim JK, et al. Entecavir safety and effectiveness in a national cohort of chronic hepatitis B patients in the United States—the ENUMERATE study. Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 1871.

    8.Seto WK, Tanaka Y, Wong D, et al. Longitudinal serologic profiles up to 5 years in hepatitis B surface antigen-negative chronic hepatitis B. Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 69.

    9.Chi H, Hansen BE, Arends P, et al. Long-term nucleos（t）ide **ogue consolidation therapy reduces risk of relapse in chronic hepatitis. Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 1856.

    10.Marcellin P, Ganez EJ, Flisiak R, et al. Evidence for ongoing low-level viremia in patients with chronic hepatitis B receiving long-term nucleos（t）ide **og therapy. Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 1861.

    11.Lai CL, Wong D, Ip P, et al. Profound reduction of HBV covalently closed circular DNA with long-term nucleoside/tide **ogue therapy. Program and abstracts of the 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）； November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 1855.

    未完待續(xù)……

    編譯自：Hepatitis B Highlights: The Liver Meeting 2014.Medscape,Jan 2,2015.