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綜述:抗病毒治療對(duì)肝臟腫瘤形成及復(fù)發(fā)的作用

2014-02-20 20:44 閱讀:2065 來(lái)源:醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng) 責(zé)任編輯:林曉楓
[導(dǎo)讀] 抗病毒藥物如核苷(酸)類似物(Nucs)或干擾素(IFN)-可以迅速抑制乙型肝炎病毒(HBV)的**,從而減少纖維化的進(jìn)展和肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生。 盡管局部或全身化療可治療腫瘤,但手術(shù)切除或肝移植仍是治療HCC的最有效方法。需進(jìn)行綜合性治療以預(yù)防乙肝相

    抗病毒藥物如核苷(酸)類似物(Nucs)或干擾素(IFN)-α可以迅速抑制乙型肝炎病毒(HBV)的**,從而減少纖維化的進(jìn)展和肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生。

    盡管局部或全身化療可治療腫瘤,但手術(shù)切除或肝移植仍是治療HCC的最有效方法。需進(jìn)行綜合性治療以預(yù)防乙肝相關(guān)性肝癌的發(fā)生和術(shù)后復(fù)發(fā)的觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)知。

    南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究人員綜述了HBV誘導(dǎo)肝癌的機(jī)制,并討論了抗HBV的治療趨勢(shì),及其預(yù)防肝癌發(fā)生和復(fù)發(fā)的作用。該綜述發(fā)表在2013年12月的WorldjournalofGatraoenterology上。

    摘要

    慢性乙肝病毒感染是肝臟疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素,可以導(dǎo)致肝功能不全、肝硬化和肝細(xì)胞癌??共《局委熤荚谝种苹蛳鼿BV**,減少肝炎活動(dòng),從而減少或減緩肝臟疾病的進(jìn)展。

    核苷(酸)類似物可快速抑制HBV**,使血清轉(zhuǎn)氨酶正?;?,恢復(fù)肝功能,從而延長(zhǎng)肝功能失代償患者的生存周期。長(zhǎng)期核苷(酸)類似物治療可改善肝組織學(xué),逆轉(zhuǎn)肝纖維化,減少疾病進(jìn)展。

    干擾素(IFN)-α治療可帶來(lái)長(zhǎng)遠(yuǎn)利益,包括持續(xù)和累積的病毒學(xué)反應(yīng)、乙肝表面抗原(HbsAg)血清清除以及減少肝硬化和/或肝癌的發(fā)生。

    聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)和更新的Nucs藥物的長(zhǎng)期效果可能更好,因?yàn)樗鼈兊墓πб呀?jīng)得到改善,且產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)較低。但是這些藥物的療效還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意。

    另外,對(duì)于肝癌切除或肝移植術(shù)后HBV治療對(duì)肝癌發(fā)病率和復(fù)發(fā)的影響,仍需要進(jìn)一步的研究探討。

    HBV感染誘導(dǎo)慢性炎癥和癌癥發(fā)生

    乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝病毒家族的成員,全球有超過(guò)20億人感染HBV。HBV在肝細(xì)胞中**,感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)是非感染者的10-100倍。肝細(xì)胞癌(HCC)增加了這些患者的發(fā)病率和死亡率。

    HBV可在永生化的肝細(xì)胞中持續(xù)**,并且不出現(xiàn)明顯的細(xì)胞損傷或死亡,這表示該病毒不能直接導(dǎo)致細(xì)胞病變。肝炎的發(fā)病機(jī)制是免疫介導(dǎo)的,肝炎引發(fā)炎癥反應(yīng)造成肝損傷,這一反應(yīng)主要由非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(NPC)參與,如髓系的枯否(Kupffer)細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞。

    Toll樣受體核因子(NF)-κB信號(hào)激活可能引發(fā)現(xiàn)天性免疫應(yīng)答,從而抑制病毒在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠中的**。NPC分泌的NF-κB可調(diào)節(jié)肝有絲分裂原[如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL-6)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子],因而促進(jìn)了靜態(tài)肝細(xì)胞的代償性增生。

    這些代償性增生的肝細(xì)胞攜帶有HBV誘導(dǎo)的突變,基因突變轉(zhuǎn)移到子細(xì)胞中,從而促進(jìn)肝腫瘤的進(jìn)展。

    肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)的自分泌可誘導(dǎo)細(xì)胞存活和增殖,但不造成肝臟損傷,也與NPC-介導(dǎo)的肝有絲分裂原分泌無(wú)關(guān)。

    代償性增殖會(huì)導(dǎo)致不典型增生、腺瘤和肝癌的形成??傊?,NF-κB活化相關(guān)的致癌作用機(jī)制可能依賴于下游肝絲裂原的釋放和代償性增殖。

    HBVX(HBx)蛋白是由乙肝病毒開放讀碼框編碼的最小蛋白,有154個(gè)氨基酸,分子量約17.5kDa。HBx蛋白可定位到線粒體,作為一個(gè)適配器或激酶激活劑影響信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo),這可能是HBx蛋白發(fā)揮多重功能的統(tǒng)一機(jī)制。影響如蛋白激酶C,JAK/STAT的激活劑,SAPK/JNK,RAS-RAF-MAPK,ERK等的轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)控和凋亡。

    此外,據(jù)報(bào)道HBx蛋白能夠直接激活NF-κB通路,其的機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)NF-κB激酶活性抑制劑和雷帕霉素蛋白(mTOR)途徑。

    如上所述,各種炎性細(xì)胞因子,包括TNF-α,、IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8在肝臟炎癥和癌變中起到重要作用。這些細(xì)胞因子都是NF-κB介導(dǎo)活化的,其中IL-6最重要。最近研究發(fā)現(xiàn),IL-22也可以通過(guò)STAT3的活化促進(jìn)肝癌發(fā)生,這表明炎性細(xì)胞因子作為炎癥與肝癌的中介已得到了相當(dāng)多的關(guān)注。

    HBx蛋白還可通過(guò)其它炎性細(xì)胞干擾抗腫瘤的免疫應(yīng)答。受感染的肝組織內(nèi)自然殺傷(NK)細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞溶解但無(wú)IFN-γ產(chǎn)生。這表明肝細(xì)胞的死亡無(wú)法清除病毒。

    樹突狀細(xì)胞也可能感染HBV,這將導(dǎo)致有缺陷的慢性HBV感染和較差的適應(yīng)性免疫。CD4+CD25+**3P+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以通過(guò)HBx的**誘導(dǎo)產(chǎn)生TGF-β1,并且它們與Th17細(xì)胞的相互作用也有助于在肝臟中形成免疫耐受和清除平衡。

    乙肝相關(guān)性腫瘤發(fā)生機(jī)制

    越來(lái)越多的證據(jù)表明,乙肝病毒可通過(guò)直接調(diào)節(jié)途徑促進(jìn)肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。首先,乙肝病毒的插入與大量的宿主遺傳變異有關(guān),如缺失、重復(fù)和染色體易位。

    這些事件既可以誘導(dǎo)染色體表達(dá)或功能的改變,還可有助于產(chǎn)生染色體不穩(wěn)定性。例如,HBx基因片段的插入(316-462/262-462bP)可直接使人類正常肝L02細(xì)胞變換為永生細(xì)胞模型。

    此外,在44份臨床HBV陽(yáng)性的肝癌組織中有5份檢測(cè)到基因整合。在宿主基因特異位點(diǎn)的整合可能有助于產(chǎn)生有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的克隆細(xì)胞群,但隨后額外的突變會(huì)發(fā)生累積。

    在兩個(gè)***的肝癌組織中,研究人員發(fā)現(xiàn)視黃酸受體和細(xì)胞周期蛋白A為乙肝病毒整合的目標(biāo)。最近,更多參與細(xì)胞存活、增殖和永生化的基因也被報(bào)告為乙肝病毒整合的目標(biāo)。如人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT,端粒酶的調(diào)節(jié)器)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、鈣信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)基因、核糖體蛋白基因等。

    雖然有研究顯示HBx蛋白和HBVS蛋白的表達(dá)上調(diào),與轉(zhuǎn)基因小鼠模型中肝癌的發(fā)生率相關(guān),但其具體機(jī)制仍不清楚。

    值得注意的是,在肝硬化的肝臟中肝細(xì)胞增殖率是下降的。**性衰老表型占主導(dǎo)地位,特點(diǎn)是端??s短和細(xì)胞周期永久停滯。肝細(xì)胞增生率低或無(wú)端粒酶活性與HBx或前-S2蛋白的上調(diào)相關(guān)。

    在一項(xiàng)包括55名肝癌患者和17名慢性肝炎患者的研究中,81%的肝癌患者端粒酶陽(yáng)性,而且與慢性肝炎患者相比,肝癌患者的平均端粒長(zhǎng)度明顯縮短。

    HBx蛋白可通過(guò)干擾有絲分裂的主要關(guān)卡使染色體不穩(wěn)定,可誘導(dǎo)表觀遺傳變化,包括DNA甲基化畸變、組蛋白修飾和miRNA的表達(dá)。

    Jiang等報(bào)道,在男性患者中miR–22表達(dá)量的增加與肝癌發(fā)展相關(guān)。Xu等研究認(rèn)為:HBx激活可抑制miR-148A從而增加腫瘤的發(fā)生率。

    此外,HBx蛋白可與p53結(jié)合使后者失活,并與DNA損傷結(jié)合蛋白1(DDB1,DNA修復(fù)蛋白質(zhì))相互作用,從而影響DNA的修復(fù)功能,使遺傳改變累積,產(chǎn)生耐藥性突變和抗腫瘤藥物的突變。

    抗病毒藥物治療現(xiàn)狀

    過(guò)去十年中,抗HBV治療得到顯著改善。目前治療慢性HBV感染是基于兩種不同的策略:(1)IFN-α或者胸腺素-A1(T-A1),旨在誘導(dǎo)產(chǎn)生持續(xù)的抗病毒反應(yīng)。(2)口服抗乙肝病毒的核苷(酸)類似物,實(shí)現(xiàn)對(duì)HBV**的長(zhǎng)期完全抑制。

    第一種策略通常在輕度肝病患者中使用,這些患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)很高,HBVDNA**率不高。這種治療在年輕患者和那些感染HBV基因型A或B的患者中特別成功。

    T-a1是一種免疫調(diào)節(jié)劑,它可以觸發(fā)淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞功能的成熟,并促進(jìn)免疫缺陷重建和HBV**相關(guān)疾病的緩解。在乙肝患者e抗原(HBeAg)陽(yáng)性的慢性B型肝炎中終止病毒**,且無(wú)顯著副作用。

    18例HBeAg陽(yáng)性和血清HBVDNA陽(yáng)性的慢性乙肝患者接受6個(gè)月的T-A1治療(皮下注射1.6mg,每周兩次)。30例患者接受6個(gè)月的3-5MUIFN-α治療(前15天每日皮下注射1,之后改為每周注射三次)。

    接受T-A1治療的患者取得了較好的HBV載量的減少和血清轉(zhuǎn)換結(jié)果,結(jié)果表明,T-A1對(duì)抗-HBe和HBVDNA陽(yáng)性的患者效果良好。

    向IFN-α2b中加入12-kDa的線性聚乙二醇(PEG),或向INF-α2a中加入40-kDa的PEG,使得干擾素的注射周期已從每天或每周三次延長(zhǎng)到每周一次,從而明顯改善了藥物的耐受性和易用性。

    此外,對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者,使用聚乙二醇化干擾素(PEGIFN-α2a)的療效比拉米夫定更好,主要體現(xiàn)在HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBVDNA抑制和B型肝炎表面抗原(HBsAg)的血清轉(zhuǎn)化。

    總體而言,PEGIFN-α是HBeAg陰性的慢性乙肝患者的一種理想治療選擇。由于其安全性和抗病毒活性的機(jī)制獨(dú)特,從而可產(chǎn)生長(zhǎng)期持久的免疫控制。

    對(duì)于***BVDNA水平的患者,以及伴隨有嚴(yán)重肝臟疾病、干擾素治療失敗或不能耐受的患者,一般主要使用核苷(酸)類似物進(jìn)行治療。

    這一療法主要的限制性在于耐藥性的產(chǎn)生:如拉米夫定(L-核苷)治療5年后,76%的患者出現(xiàn)耐藥。替比夫定(另一種L-核苷)略強(qiáng)于拉米夫定,治療2年后,HBeAg陽(yáng)性患者耐藥率為25%,HBeAg陰性患者耐藥率為11%。

    阿德福韋是一種無(wú)環(huán)膦酸鹽,抗病毒能力相對(duì)較弱,但對(duì)拉米夫定和替比夫定耐藥性突變的病毒有效。使用的方式應(yīng)為聯(lián)合用藥,而非取代。阿德福韋耐藥發(fā)展相對(duì)緩慢,在HBeAg陰性的患者中使用阿德福韋5年后,耐藥性上升到29%。但單獨(dú)使用時(shí)耐藥突變產(chǎn)生更快。

    目前兩個(gè)一線Nucs藥物分別是恩替卡韋和替諾福韋。恩替卡韋是非常有效的抗病毒藥物,5年后94%的患者HBVDNA降低到檢測(cè)線以下,而耐藥性只有1.2%。

    替諾福韋抗病毒活性更強(qiáng)大,且與阿德福韋相比腎毒性較小。它可單獨(dú)使用,且對(duì)拉米夫定耐藥突變有效。使用替諾福韋3年或更長(zhǎng)的時(shí)間不產(chǎn)生耐藥性。

    總之,對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者,PEGIFN-α提供了優(yōu)越的療效,有較好的HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBVDNA抑制和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。新的治療方案中PEGIFN-α和第三代Nucs如恩替卡韋或替諾福韋,可增加HBsAg清除速率。

    抗病毒治療抑制慢性炎癥發(fā)展為癌癥

    一項(xiàng)隨訪11年的前瞻性隊(duì)列研究表明,HBVDNA濃度>104拷貝/mL是30歲以上人群出現(xiàn)肝癌風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo),且與血清ALT水平無(wú)關(guān)??梢钥隙ǖ氖牵挂腋尾《局委熆筛纳坡訦BV感染的臨床結(jié)局,特別是在肝癌的發(fā)病率方面。

    **一項(xiàng)包括101例男性患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,IFN-α治療組比對(duì)照組的肝癌累積發(fā)生率顯著下降。

    此外,一項(xiàng)回顧性研究表明:與安慰劑組相比,天然類淋巴母細(xì)胞IFN-α(IFN-αNL)和IFN療法在HBV清除、減少肝癌發(fā)生、延長(zhǎng)生存期等方面可能會(huì)取得更有利的長(zhǎng)期影響。

    在一項(xiàng)有關(guān)Nucs長(zhǎng)期利益的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,拉米夫定治療組的肝癌發(fā)生率為3.9%,而對(duì)照組發(fā)生率為7.4%(HR=0.49)。

    在656例HBeAg陰性患者中(54%有慢性肝炎,30%有肝硬化),拉米夫定治療組(中位數(shù)22月)可有效減少病毒載量,降低肝癌發(fā)展和肝硬化患者的疾病惡化。

    一項(xiàng)韓國(guó)研究還表明,在代償期肝硬化患者中,與未經(jīng)治療的病人相比,拉米夫定治療組的HCC發(fā)生率(4.9%)顯著減少。

    最近一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究也表明,與未經(jīng)治療的患者相比,經(jīng)過(guò)核苷(酸)類似物治療的患者肝癌發(fā)生率較?。?.8%對(duì)6.4%)。

    一項(xiàng)對(duì)比IFN和核苷(酸)類似物療法效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,IFN-α或核苷(酸)類似物治療可顯著降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)。

    干擾素在肝硬化患者中受益更大,而Nucs則在那些非肝硬化和HBeAg陽(yáng)性的患者中獲得更大受益。這兩種治療方法都可以持續(xù)抑制HBV的**,從而以減少肝癌的發(fā)生率。

    抗病毒治療對(duì)HCC復(fù)發(fā)的影響

    抗乙肝病毒治療是否能在部分肝切除術(shù)或肝移植后有效地減少肝癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?之前研究表明,早期肝癌患者的5年總生存率為58%(其中肝移植術(shù)后為63%;肝臟部分切除術(shù)后為53%)。

    Huang等研究表明,患者肝切除術(shù)后如果出現(xiàn)HBV再激活,會(huì)有較高的幾率發(fā)生肝衰竭,并且3年無(wú)病生存率和總生存率較低(比例分別為11.8%對(duì)6.4%,34.1%比46.0%,51.6%比67.2%)。

    探索性亞組分析顯示,輔助IFN-α對(duì)pTNM分期Ⅰ/Ⅱ期腫瘤無(wú)生存獲益(兩個(gè)組5年存活率均在90%左右),但可以防止腫瘤的早期復(fù)發(fā),使Ⅲ/ⅣA腫瘤患者的5年生存期由24%提高到68%。

    Lee等人也報(bào)道,腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1陽(yáng)性患者肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率為28%,PEGIFN組整體累積復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組,1年和2年累積生存率也分別高于對(duì)照組(100%對(duì)93%和100%對(duì)87%)。

    在一項(xiàng)包括237例肝癌切除術(shù)后HCC患者的報(bào)告中,IFN-α組的中位總生存期為63.8月,安慰劑組為38.8月,中位無(wú)病生存期分別為31.2月與17.7月。

    Chen等人的結(jié)果則表明,佐劑IFN-α2b的治療并沒(méi)有減少術(shù)后病毒性肝炎相關(guān)的肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)。

    關(guān)于Nucs對(duì)肝癌復(fù)發(fā)的效果,安塞爾莫等認(rèn)為,乙肝免疫球蛋白(HBIG)和拉米夫定治療可以顯著降低乙肝復(fù)發(fā)率,顯著提高肝移植術(shù)后1年和3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率。

    Chan等人也報(bào)道,拉米夫定或恩替卡韋治療患者的1年、3年和5年無(wú)病生存率分別為66.5%,51.4%、51.4%和48.9%,、33.8%、33.8%。

    Kubo等報(bào)道,拉米夫定治療組的切除后無(wú)瘤生存率顯著高于對(duì)照組。最近一項(xiàng)多因素分析顯示,移植后HCC復(fù)發(fā)與乙肝病毒再感染有關(guān),乙肝免疫球蛋白與不良預(yù)后相關(guān)。

    本文作者所在的南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝臟移植中心研究結(jié)果表明,HBVDNA拷貝數(shù)>104/mL或103-104/mL可使HBsAg陽(yáng)性患者肝臟功能受損,必須在根治性手術(shù)后采取拉米夫定。

    此外,對(duì)于那些有YMDD變異的乙肝患者而言,恩替卡韋和/或阿德福韋酯應(yīng)該被用作初始治療的替換方案。如果出現(xiàn)耐藥性,還可以使用富馬酸替諾福韋酯。

    一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí),對(duì)于接受部分肝切除和肝移植的患者,標(biāo)準(zhǔn)化的抗乙肝病毒治療可顯著提高療效,降低復(fù)發(fā)率。

    結(jié)論

    本文從兩個(gè)不同方面描述了慢性HBV感染引起腫瘤發(fā)生的機(jī)制:通過(guò)HBVDNAHBx蛋白直接誘導(dǎo)宿主DNA不穩(wěn)定,以及HBV感染相關(guān)的肝臟炎癥和免疫調(diào)節(jié)失衡。

    文章還簡(jiǎn)要介紹了當(dāng)前對(duì)HBV感染的治療方法,同時(shí)表明,在慢性HBV感染中及時(shí)使用Nucs和免疫調(diào)節(jié)劑,可以防止包括肝癌在內(nèi)的疾病進(jìn)一步惡化。

    長(zhǎng)期研究表明新的抗病毒藥物如恩替卡韋、替諾福韋和替比夫定,可能比拉米夫定更能減緩疾病的進(jìn)展。對(duì)于接受肝切除或肝移植的患者,腫瘤復(fù)發(fā)必須通過(guò)超聲和α-胎蛋白來(lái)監(jiān)視。

    同時(shí)更重要的是,以我們的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看,還應(yīng)進(jìn)行HBV**情況的監(jiān)測(cè)。因?yàn)槌掷m(xù)的乙肝病毒激活或再激活與肝癌發(fā)展或復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。標(biāo)準(zhǔn)化的抗HBV治療最終可延緩肝癌復(fù)發(fā)和生存效益。

    PEG-IFN為抑制沒(méi)有肝硬化或纖維化患者的HBV病毒**提供了一個(gè)更好的機(jī)會(huì),,從而也為降低患者肝癌的發(fā)展和復(fù)發(fā)提供了廣闊的前景。

    雖然在許多第三世界國(guó)家,拉米夫定仍是一線藥物,但未來(lái)可以大規(guī)模使用新開發(fā)的干擾素,從而展現(xiàn)更美好的前景。

    總之,開發(fā)安全有效且在承受范圍內(nèi)的藥物,維持可抑制乙肝病毒**的治療措施,應(yīng)該是慢性HBV感染治療的最終目標(biāo)。


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