研究熱點：

    乳果糖是治療肝性腦病的常規(guī)藥物。利福昔明是近期研究證實能夠有效控制肝性腦病癥狀的光譜抗生素。但對于兩藥聯(lián)用治療肝性腦病的效果及安全性目前仍缺乏相應研究。
    作者在120名肝性腦病患者中進行了一項隨機-對照-雙盲的臨床試驗以評估利福昔明聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的安全性及臨床效果。
    聯(lián)用利福昔明及乳果糖比單用乳果糖可獲得更好的臨床效果，能有效逆轉(zhuǎn)患者癥狀、縮短住院時間、降低患者因出現(xiàn)敗血癥而導致的死亡率。
 

    肝硬化合并肝性腦病的患者預后極差。治療肝性腦病的藥物的主要作用機制是直接減少血氨水平。利福昔明和乳果糖被證實對治療肝性腦病有效。在本研究中，印度新德里GB Pant醫(yī)院消化內(nèi)科Barjesh Chander   Sharma等人對比了聯(lián)合應用利福昔明和乳果糖以及單獨應用乳果糖治療肝性腦病的療效及安全性。
    在這項前瞻性-雙盲-隨機-對照試驗中，120名具有明顯肝性腦病癥狀的患者被隨機分為2組，一組（A組）包括63人，給予乳果糖聯(lián)合利福昔明（1200mg/天），另一組（B組）包括57人，給予乳果糖聯(lián)合應用安慰劑。初級實驗結果為完全逆轉(zhuǎn)肝性腦病癥狀。次級研究結果為死亡率及住院天數(shù)。
    120名納入實驗對象的平均年齡為39.4±9.6歲，男性：女性為89:31。37名（30.8%）Child-Pugh分級為B級，83名（69.2%）Child-Pugh分級為C級。平均Child-Pugh分級得分為9.7±2.8。終末肝病模型（MELD）評分為24.6±4.2。入院時22名（18.3%）肝腦分級為2級，40（33.3%）為3級，58（48.3%）為4級。在這些患者中，A組有48名（76%），B組有29名（50.8%）肝腦癥狀獲得了完全逆轉(zhuǎn)（P<0.004）。
    在聯(lián)合應用利福昔明和乳果糖組患者中，死亡率要顯著低于應用乳果糖及安慰劑組患者（23.8% vs. 49.1%, P<0.05）。在B組中因出現(xiàn)敗血癥死亡的患者明顯高于A組（兩組死于敗血癥患者比為1:17，P=0.01）。兩組中因消化道出血死亡的患者無顯著性差異（A組:B組=4:4，P值無顯著差異）。兩組中因肝腎綜合征死亡的患者無顯著性差異（A組:B組=4:7，P值無顯著差異）。利福昔明聯(lián)用乳果糖組患者的住院時間更短（5.8±3.4 vs. 8.2±4.6 天， P=0.001）。
    上述研究結果表明，在治療癥狀明顯的肝性腦病時，聯(lián)用利福昔明及乳果糖比單用乳果糖可獲得更好的臨床效果。

    研究背景：
    肝性腦病是因各類肝臟疾病引起肝功能異?；蚋鞣N原因造成門-體分流導致人體代謝產(chǎn)生的各種毒素，如氨、硫醇、假性神經(jīng)遞質(zhì)、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)等不能經(jīng)過肝臟解毒或清除而直接進入體循環(huán)，透過血腦屏障到達腦組織而引起的大腦功能紊亂。
    臨床表現(xiàn)可以是僅僅用智力測驗或電生理檢測方法才能檢測到的輕微異常，也可表現(xiàn)為行為異常、意識障礙，甚至昏迷。肝性腦病分為四期，一期為前驅(qū)期，有輕度的性格改變和行為失常，應答尚準確，撲翼樣震顫陽性。二期為昏迷前期，以意識錯亂、行為失常及睡眠障礙為主。三期為昏睡期，以昏睡和嚴重精神錯亂為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，錐體束征常呈陽性，腦電圖異常。四期昏迷期，由淺昏迷逐漸轉(zhuǎn)入深昏迷，神志完全喪失、不能喚醒，各種反射消失，腦電圖明顯異常。
    肝硬化患者合并出現(xiàn)肝性腦病者死亡率明顯升高。在進展性肝硬化患者中發(fā)生肝性腦病的幾率約為30%-45%，而行經(jīng)頸靜脈門-體分流術的患者中發(fā)生肝性腦病的幾率為10%-50%。研究表明肝硬化患者中出現(xiàn)1次肝性腦病發(fā)作的人群中，隨訪1年生存率為42%，3年生存率為23%。

    對于肝性腦病的治療主要是鑒別并消除誘發(fā)因素。肝性腦病常見誘因為：
    （1）上消化道出血，使得大量血液在腸道內(nèi)分解為氨、或其他具有神經(jīng)毒性的物質(zhì)，經(jīng)腸道吸收入血后缺乏肝臟的解毒代謝直接進入體循環(huán)誘發(fā)肝性腦??；
    （2）攝入過多含氮物質(zhì)，使氨產(chǎn)生增多；
    （3）水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)，如大量腹水形成造成血容量減低，形成腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨升高；
    （4）缺氧與感染：增加組織分解代謝而增加產(chǎn)氨，缺氧與高熱則增加氨的毒性；
    （5）低血糖：葡萄糖的氧化磷酸過程有助于NH3與谷氨酸的結合，故低血糖可增加氨的毒性；
    （6）便秘；
    （7）安眠藥、鎮(zhèn)靜劑及手術等。

    大多數(shù)治療肝性腦病的藥物作用機制主要是減少或消除血液中具有神經(jīng)毒性的氨的水平。乳果糖，是一種不被腸道吸收的二糖，始總是治療肝性腦病的主要藥物。盡管乳果糖的使用十分廣泛，但是其循證醫(yī)學的研究證據(jù)卻十分有限。一項薈萃分析結果顯示，與安慰劑相比較，乳果糖能夠有效改善肝性腦病患者的臨床癥狀，但對死亡率沒有影響。但是當納入的臨床研究均為高質(zhì)量研究時，結果提示乳果糖治療對肝性腦病并無顯著改善。

    應用腸道不吸收的抗生素可以有效抑制腸道細菌的生長，減少其對腸道積血或其他物質(zhì)分解產(chǎn)生的毒性及酸性代謝產(chǎn)物，同時具有降低腸道pH值的效果，從而可以控制肝性腦病的發(fā)生發(fā)展。利福昔明是利福霉素的半合成衍生物。在腸道中吸收性很小。在體外，利福昔明是一種針對腸道革蘭氏陽性及陰性、需氧或厭氧菌均有效果的光譜抗生素，并很少引起細菌耐藥。在肝腎功能不全的患者中也不需要調(diào)整劑量。因其生物利用度很小，較之其他能夠使用的抗生素，利福昔明更適合長期使用，而且其副作用更小。

    研究證實預防性使用利福昔明可以降低肝性腦病的發(fā)病幾率并降低住院可能性。一項隨機研究表明，利福昔明治療急性肝性腦病發(fā)作的效果要優(yōu)于腸道不吸收的二糖類藥物，并與其他可以應用的抗生素相比較，具有相同、甚至更優(yōu)的治療效果。近期的一項薈萃分析指出，利福昔明與目前常規(guī)應用的口服治療肝性腦病的藥物相比較，具有相似的治療效果，但用藥更為安全。

    目前研究利福昔明聯(lián)合乳果糖應用于治療肝性腦病的臨床試驗極少。在本研究中，作者針對肝性腦病患者進行了一項隨機-雙盲-對照的臨床試驗研究，以評估利福昔明聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病患者的效果及安全性。