圖中綠色的臘腸狀的東西就是百日咳桿菌（B. pertussis），它們就吸附在我們?nèi)梭w呼吸道上皮細(xì)胞的纖毛上。

    一種更安全的疫苗竟然在不知不覺中讓致死性的百日咳（whooping cough）這種疾病的發(fā)病率有了大幅度的攀升。


    美國(guó)范德堡大學(xué)（Vanderbilt University in Nashville）的疫苗專家Kathryn Edwards等人意識(shí)到，這種情況很有可能與她們當(dāng)初在20世紀(jì)90年代大力推廣的一款安全性更高的百日咳疫苗有關(guān)。因?yàn)檫@種疫苗雖然安全性更高，但是和老款疫苗相比，新款疫苗產(chǎn)生的免疫保護(hù)力卻不夠持久。Edwards自己的女兒當(dāng)年就因?yàn)榻臃N了老款的百日咳疫苗而并發(fā)了非常嚴(yán)重的副作用，"出現(xiàn)這種情況真是讓人覺得難堪，我們也很沮喪。我這輩子花了這么多的時(shí)間和精力在這件工作上，本來(lái)我們還很興奮地認(rèn)為自己已經(jīng)解決了百日咳疫苗的問題（主要指安全性方面的問題），可沒想到我們竟然錯(cuò)了。" Edwards難過地說(shuō)道。

    實(shí)際上，老款疫苗在百日咳的防止工作中曾經(jīng)創(chuàng)下了不可磨滅的功績(jī)，因?yàn)榻臃N老款疫苗，全美國(guó)在1976年當(dāng)年的百日咳患病人數(shù)才只有1000人左右。不過美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, CDC）在2012年做過一次百日咳方面的統(tǒng)計(jì)工作，他們累計(jì)了歷年來(lái)全美國(guó)所有的百日咳患者人數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)美國(guó)共計(jì)有5萬(wàn)多人感染過百日咳，發(fā)病人數(shù)最多的一年是在1955年，當(dāng)時(shí)有數(shù)百名住院的嬰幼兒被感染，還有18名患者因?yàn)榘偃湛葋G掉了性命。在歐洲、澳大利亞和日本，也都出現(xiàn)過接種了百日咳疫苗的幼兒大規(guī)模地患上百日咳疾病的問題。

    這種老款的百日咳疫苗就是我們熟知的百白破疫苗（DTP），其中包含有滅活的百日咳桿菌（Bordetella pertussis）、白喉類毒素（diphtheria）和破傷風(fēng)類毒素（tetanus particles），接種之后能夠預(yù)防百日咳、白喉和破傷風(fēng)這3種疾病。而在新款的百白破疫苗DTaP中，使用的只是純化的百日咳桿菌組份?？蒲腥藗冮_展了大量的研究工作，試圖了解為什么這種新款的疫苗不能像老款疫苗那樣產(chǎn)生持久的免疫保護(hù)力。研究工作也取得了一些成果，從細(xì)菌本身和我們?nèi)梭w自身的免疫反應(yīng)這兩方面都發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)有關(guān)的原因。還有一些疫苗科研人員則一直在嘗試對(duì)老款疫苗進(jìn)行改造，想方設(shè)法地在不損失疫苗免疫保護(hù)效果的前提下降低疫苗的毒副作用。可是經(jīng)過多年的努力之后他們發(fā)現(xiàn)，這問題解決起來(lái)可不是那么簡(jiǎn)單。

    副作用沒了，保護(hù)效果也沒了

    老款的百白破疫苗誕生于20世紀(jì)40年代，從誕生至今在全球已經(jīng)注射過數(shù)十億次。但是這種疫苗有很大的副作用，幼兒接種之后容易出現(xiàn)高熱（high fever）和癲癇（seizure）等問題，所以曾再度引發(fā)過一陣已經(jīng)消停了半個(gè)多世紀(jì)的抵制疫苗接種的運(yùn)動(dòng)。雖然研究表明，老款的百白破疫苗和腦損傷之間的關(guān)聯(lián)性相當(dāng)小，而且接種疫苗也幾乎不可能會(huì)直接對(duì)接種兒童造成永久性的腦損傷，但是在20世紀(jì)80年代，有一幫家長(zhǎng)因?yàn)樽约旱暮⒆咏臃N百白破疫苗之后出現(xiàn)了不同程度的毒副作用，所以將疫苗的生產(chǎn)廠家告上了法庭，而且最終還打贏了官司，以至于很多疫苗生產(chǎn)廠家都為此退出了這個(gè)市場(chǎng)。據(jù)美國(guó)辛辛那提大學(xué)（University of Cincinnati in Ohio）的微生物學(xué)家Alison Weiss回憶，那時(shí)人們常常會(huì)沖到科學(xué)會(huì)議的會(huì)場(chǎng)上高喊'是你們殺了我們的孩子！'

    研究發(fā)現(xiàn)，接種DTP疫苗之后之所以會(huì)產(chǎn)生副作用，最主要的原因就是因?yàn)榘偃湛葪U菌細(xì)胞膜內(nèi)的內(nèi)毒素（endotoxin）引發(fā)了強(qiáng)烈的免疫刺激作用。所以在DTaP疫苗中就去除了這些內(nèi)毒素。在20世紀(jì)90年代末，美國(guó)和其他幾個(gè)富裕國(guó)家都已經(jīng)全面用DTaP疫苗替代了DTP疫苗。

    這是因?yàn)镈TaP疫苗的效果看起來(lái)也不錯(cuò)，而且還沒有DTP疫苗那樣的副作用。"我們的護(hù)士都是在家庭拜訪時(shí)進(jìn)行疫苗接種工作的。所以她們最清楚誰(shuí)接種了老式的DTP疫苗，誰(shuí)接種了新的DTaP疫苗。據(jù)她們反應(yīng)，這兩種疫苗的區(qū)別是顯而易見的，DTaP疫苗的反應(yīng)要小得多。但是幼兒在接種DTaP疫苗之后產(chǎn)生的抗體滴度卻并不低，甚至還會(huì)比DTP疫苗高一些。" Edwards介紹說(shuō)。現(xiàn)在，在孩子2個(gè)月至5歲之間，都會(huì)接種5次DTaP疫苗，然后在他們12歲時(shí)再加強(qiáng)注射一針（加強(qiáng)注射時(shí)會(huì)稍微減少一點(diǎn)接種的劑量）。

    大量有關(guān)百日咳流行性爆發(fā)的消息讓公共衛(wèi)生官員們感受到了巨大的壓力。因?yàn)镈TP疫苗的事情，所以這些公共衛(wèi)生官員們對(duì)公眾對(duì)疫苗的不信任情緒極度敏感。

    美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部國(guó)家免疫接種辦公室（National Vaccine Program Office at the U.S. Department of Health and Human Services）的主任Bruce Gellin就著重強(qiáng)調(diào)了這種具有諷刺意味的現(xiàn)象，他說(shuō)道："DTP疫苗就是現(xiàn)代反接種運(yùn)動(dòng)的導(dǎo)火索，這場(chǎng)反接種運(yùn)動(dòng)引發(fā)了一連串的連鎖反應(yīng)，開發(fā)出反應(yīng)性更低的新疫苗也是這些連鎖反應(yīng)的后果之一，但是到了今天，我們也為此付出了代價(jià)。"美國(guó)CDC腦脊膜炎及疫苗防止疾病事務(wù)部（Meningitis and Vaccine Preventable Diseases Branch）的流行病學(xué)專家Thomas Clark也補(bǔ)充說(shuō)："由于公眾對(duì)全菌疫苗產(chǎn)品的安全性存在質(zhì)疑，所以我們開發(fā)了不含全菌的疫苗新產(chǎn)品。我們可不想他們又對(duì)這種新疫苗的保護(hù)效果產(chǎn)生質(zhì)疑。"

    DTaP疫苗在上市數(shù)年之后，它的問題才慢慢地暴露出來(lái)，這是因?yàn)镈TaP疫苗產(chǎn)生的免疫保護(hù)力衰退得非常慢，Clark課題組于去年11月在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（The Journal of the American Medical Association）上發(fā)表了一篇文章，他們?cè)谖闹幸蔡岬搅诉@一點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)不含全菌的疫苗在接種的頭一年里效果非常好，但是其保護(hù)效果在5年之內(nèi)會(huì)逐漸下降，其他的研究也發(fā)現(xiàn)了同樣的問題。Clark課題組還發(fā)現(xiàn)，幼兒如果接種傳統(tǒng)的DTP疫苗，哪怕就接種一次，他們?cè)诎偃湛纫咔楸l(fā)時(shí)不被感染的幾率也要比接種DTaP疫苗的兒童高出1倍多。Weiss認(rèn)為，這些研究表明，問題就出在疫苗上。

    為什么會(huì)出現(xiàn)這種差異，科學(xué)家們也不太了解，因?yàn)殛P(guān)于百日咳疫苗的保護(hù)機(jī)制這個(gè)問題，他們還沒有充分的研究清楚。血清學(xué)研究表明，即便接種過DTP疫苗，成人還是會(huì)被百日咳桿菌感染，只不過大人們被感染之后一般都不會(huì)發(fā)病，即便發(fā)病了，他們也不會(huì)想到自己的咳嗽是因?yàn)楦腥玖税偃湛葪U菌而引起的。"關(guān)于百日咳和我們?nèi)梭w自身免疫反應(yīng)這方面的情況，我們居然了解得這么少，我真的是沒想到。"在美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration in Bethesda, Maryland）負(fù)責(zé)呼吸道病原體和特種病原體檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的微生物學(xué)家Tod Merkel這樣說(shuō)道。

    在DTP疫苗中含有十幾種不同的百日咳抗原，其中滅活的百日咳桿菌也能充分地刺激我們?nèi)梭w的免疫系統(tǒng)，使其分泌保護(hù)性抗體。而目前在全世界廣泛使用的DTaP疫苗則只含有一至四種百日咳抗原，當(dāng)然里面還是包含了比較重要的百日咳毒素（pertussis toxin）。目前在美國(guó)市場(chǎng)上消瘦的這兩種疫苗里還都含有另外兩種百日咳桿菌的表面蛋白--絲狀血凝素抗原（filamentous hemagglutinin antigen, FHA）和百日咳桿菌粘附素蛋白（pertactin）。

    接種DTaP疫苗之后能夠針對(duì)上述這些蛋白產(chǎn)生很高滴度的特異性抗體，但是這些抗體并非全都具有保護(hù)作用。比如在瑞典和德國(guó)都進(jìn)行過試驗(yàn)，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接種DTP疫苗的人即便體內(nèi)針對(duì)FHA和百日咳桿菌粘附素蛋白產(chǎn)生的抗體滴度不太高，但也能夠提供很好的保護(hù)效果。

    美國(guó)辛辛那提大學(xué)的Weiss（University of Cincinnati）介紹說(shuō)："百日咳桿菌會(huì)過度激活我們?nèi)梭w的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)，比如FHA就能夠刺激人體產(chǎn)生大量的白介素10（interleukin-10），這些白介素10分子就能夠刺激機(jī)體分泌大量的抗體，但是這種反應(yīng)反而會(huì)抑制我們?nèi)梭w正常的抗菌免疫反應(yīng)。"

    百日咳桿菌內(nèi)毒素反倒是一個(gè)非常關(guān)鍵的免疫保護(hù)性因子。雖然內(nèi)毒素會(huì)引發(fā)一些副作用，比如讓我們發(fā)燒等，但是它也可以激活我們?nèi)梭w的天然免疫反應(yīng)（innate immune response）。和針對(duì)特定抗原分泌特異性抗體的適應(yīng)性免疫反應(yīng)（adaptive immune system）不同，更"原始的"天然免疫反應(yīng)會(huì)消滅一切來(lái)犯的革蘭氏陰性菌，其中就包括百日咳桿菌。這才是傳統(tǒng)的DTP疫苗能夠產(chǎn)生持久保護(hù)力的主要原因。

    多項(xiàng)研究表明，因?yàn)榇蠓秶臃NDTaP疫苗，百日咳桿菌也正在發(fā)生突變，這讓DTaP疫苗面臨的局面變得更加不利，即便在疫苗接種初期能夠誘發(fā)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，還是達(dá)不到較好的保護(hù)效果。比如最近在美國(guó)、法國(guó)和澳大利亞都發(fā)現(xiàn)了不含百日咳桿菌粘附素蛋白成分的新型百日咳桿菌毒株，這就讓含有百日咳桿菌粘附素蛋白的DTaP疫苗的保護(hù)效果大打折扣。Clark等人的發(fā)現(xiàn)尤其令人關(guān)注。Clark的課題組于今年的2月7日在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）上發(fā)表了一篇文章，他們?cè)谧罱l(fā)過百日咳疫情的美國(guó)費(fèi)城進(jìn)行了一次調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在12個(gè)院內(nèi)幼兒患者中的11名患兒體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了不表達(dá)百日咳桿菌粘附素蛋白的新型百日咳桿菌毒株。Clark強(qiáng)調(diào)說(shuō)："在之前爆發(fā)的歷次百日咳疫情中，我們從來(lái)沒發(fā)現(xiàn)過這種毒株。"

    自從開始接種DTaP疫苗以來(lái)，美國(guó)每年的百日咳患病人數(shù)就開始逐年攀升。

    DTaP疫苗2.0版

    目前，公共衛(wèi)生專家們正在想辦法提高現(xiàn)有疫苗的保護(hù)效力。由于百日咳桿菌是廣大無(wú)免疫保護(hù)力幼兒的大敵，所以美國(guó)CDC下屬的免疫接種工作咨詢委員會(huì)（CDC's Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP）從去年開始建議孕婦也應(yīng)該加強(qiáng)接種一次DTaP疫苗。咨詢委員會(huì)的專家們希望通過加強(qiáng)注射的方式至少為嬰兒提供1年的保護(hù)力（避免媽媽被感染）。另外，母親體內(nèi)的抗體能夠通過胎盤，也能夠通過母親的乳汁直接為胎兒提供免疫保護(hù)。英國(guó)有一項(xiàng)尚未公開發(fā)表的研究數(shù)據(jù)顯示，這項(xiàng)從去年10月開始啟動(dòng)的孕婦加強(qiáng)免疫計(jì)劃已經(jīng)取得了不錯(cuò)的效果。

    學(xué)術(shù)科研單位和疫苗制造企業(yè)也都在尋找其他的方法。他們將來(lái)可能會(huì)在百日咳疫苗中添加一些其他的成分，比如能夠幫助百日咳桿菌感染人體的腺苷酸環(huán)化酶毒素 （adenylate cyclase toxin）等。瑞士巴塞爾的諾華公司（Novartis）正在開發(fā)一種含有經(jīng)過人工修飾的百日咳毒素（pertussis toxin）的新型疫苗。這款疫苗在20世紀(jì)90年代開展的臨床實(shí)驗(yàn)中取得了非常好的效果，但是卻一直沒在美國(guó)和歐洲的大部分國(guó)家注冊(cè)。還有一部分科研人 員把目光瞄準(zhǔn)了目前在疫苗中使用的免疫佐劑（adjuvant）--鋁（alum）。也許他們能夠找到新的佐劑，讓非全菌疫苗重獲新生。

    "現(xiàn)在看來(lái)，我們還是得回過頭來(lái)把研究重點(diǎn)放回到百日咳桿菌上，由于我們盲目自信，認(rèn)為百日咳的問題已經(jīng)得到了解決，所以這十年來(lái)幾乎沒有人再關(guān)注這個(gè)領(lǐng) 域。"法國(guó)第一大疫苗生產(chǎn)商--賽諾非巴斯德公司（Sanofi Pasteur）的咨詢顧問，著名的疫苗專家Stanley Plotkin介紹道。雖然從事百日咳研究的實(shí)驗(yàn)室的數(shù)量在近年來(lái)大幅減少，但是在這個(gè)領(lǐng)域有著豐富經(jīng)驗(yàn)的核心科研人員都還在，而且現(xiàn)在的試驗(yàn)技術(shù)手段， 比如動(dòng)物模型等也都要比20世紀(jì)90年代好得多。Merkel等人在去年就發(fā)現(xiàn)，狒狒（baboon）能夠更準(zhǔn)確地反應(yīng)我們?nèi)梭w免疫系統(tǒng)對(duì)百日咳桿菌產(chǎn)生 的免疫反應(yīng)，所以對(duì)于開發(fā)疫苗的工作而言，狒狒是一種更好的動(dòng)物模型，要比之前使用的獼猴（macaque monkeys）好得多。

    也有一部分人希望對(duì)全菌疫苗進(jìn)行改造，在保留其免疫保護(hù)作用的同時(shí)盡可能地減少毒副作用。法國(guó)INSERM生物醫(yī)藥研究所的微生物學(xué)家Camille Locht等人就開發(fā)出了一種活的百日咳桿菌疫苗，這款疫苗中含有的3種百日咳毒素都是經(jīng)過遺傳滅活的，或者是通過遺傳操作技術(shù)被徹底去除了。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種疫苗以噴鼻吸入的方式接種之后，試驗(yàn)小鼠能夠獲得比較強(qiáng)的免疫保護(hù)力，而且效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于非全菌疫苗。目前這款新型疫苗還只在小范圍的臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證過對(duì)人體的安全性。美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）的感染性疾病專家James Cherry和加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)（University of British Columbia, Vancouver）的Rachel Fernandez,以及捷克科學(xué)院（Academy of Sciences of the Czech Republic in Prague）的Peter Sebo等人正在研制一種滅活的全菌疫苗，該疫苗含有經(jīng)人工遺傳學(xué)修飾的，脫毒的百日咳內(nèi)毒素。

    不過研制一種新的疫苗，并且使其獲批上市，用于接種嬰兒，這需要做大量的工作，存在很多的困難和問題。改變DTaP疫苗中與百日咳相關(guān)的成分也會(huì)改變疫苗對(duì)破傷風(fēng)和白喉的預(yù)防效果，在某些地方使用的DTaP疫苗中甚至還含有乙型肝炎病毒（hepatitis B）、脊髓灰質(zhì)炎病毒（polio）和乙型流感嗜血桿菌（Haemophilus influenza type b）的抗原成分，如果對(duì)疫苗的成分進(jìn)行調(diào)整，這更是會(huì)影響對(duì)這幾種疾病的免疫保護(hù)作用。而且一款新疫苗上市至少需要好幾年的時(shí)間，投入數(shù)百萬(wàn)美元。通過消瘦現(xiàn)有疫苗就能夠賺錢的生產(chǎn)企業(yè)是不會(huì)有動(dòng)力從事開發(fā)新疫苗這項(xiàng)費(fèi)力還不討好的工作的。

    但是Clark和其他的流行病學(xué)專家認(rèn)為，如果**和生產(chǎn)企業(yè)不采取行動(dòng)，那么在使用DTaP疫苗的國(guó)家里，百日咳患者的人數(shù)肯定會(huì)進(jìn)一步增加。