JAMA Oncology 近期發(fā)表了一篇關(guān)于遺傳性乳腺癌/卵巢癌高危人群進(jìn)行多基因檢測(cè)的研究及特約評(píng)論。多基因檢測(cè)對(duì)于遺傳性乳腺癌/卵巢癌高危人群具有一定的意義，但更重要的是其能推動(dòng)臨床管理和推薦的優(yōu)化以及臨床指南的更新。

    一項(xiàng)最新的研究表明，對(duì)于遺傳性乳腺癌或卵巢癌的高危人群，與僅進(jìn)行BRCA1和BRCA2基因突變篩查相比，多基因檢測(cè)可能會(huì)提供更多可操作的信息。

    馬薩諸塞州總醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科項(xiàng)目主任、哈佛醫(yī)學(xué)院教授，研究主要作者Leif W. Ellisen博士講到，“我們發(fā)現(xiàn)有3.8%的遺傳性乳腺癌/卵巢癌，BRCA1/2基因突變篩查陰性，但伴有其它基因突變。由于預(yù)計(jì)攜帶BRCA1/2基因突變的患者比例僅約為9％，表示攜帶與患癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的其它基因突變的患者比例有著潛在的上升空間。明確這些基因突變，可能將改變對(duì)這部分人群及其家族短期、長(zhǎng)期的管理。我們需要制定行之有效的管理指南，提高高危人群的預(yù)后。”

    他指出，人群中基因突變攜帶者的比例占52%，這將要求我們進(jìn)行范圍更廣的癌癥篩查和/或預(yù)防措施，而不僅僅是基于個(gè)人或家族癌癥史作出建議。

    顧慮如影隨形

    然而，多基因測(cè)試并非毫無(wú)顧慮。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Elizabeth M. Swisher博士在隨后的評(píng)論中講到，反對(duì)多基因檢測(cè)的主要理由是需要避免因其提供醫(yī)療管理指南以外的基因突變信息而造成的傷害。“在許多高危家族中，由于我們不能明確誰(shuí)才是真正高危的患者，從而已經(jīng)對(duì)其它家族成員造成了傷害。” 她舉了一個(gè)例子，一對(duì)姐妹，其中一位患有卵巢癌，另一位BRCA1/2基因突變檢測(cè)陰性。“大多數(shù)醫(yī)生會(huì)推薦年齡適合的一級(jí)女性親屬進(jìn)行預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)，然而其中有50%的人其實(shí)沒有患癌風(fēng)險(xiǎn)。”對(duì)于有家族癌癥史的患癌女性可能需要一個(gè)更加全面的基因評(píng)估來(lái)明確卵巢癌病因，如RAD51C突變。“明確家族卵巢癌的病因后，可對(duì)高危親屬進(jìn)行檢測(cè)，這樣能避免對(duì)無(wú)家族患癌風(fēng)險(xiǎn)的女性進(jìn)行不必要的干預(yù)。同時(shí)，對(duì)于這種情況下的高危親屬，不檢測(cè)的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于多基因測(cè)試。”

    她指出，多基因測(cè)試正在迅速成為評(píng)估遺傳性癌癥風(fēng)險(xiǎn)的常用方法，“我們必須繼續(xù)評(píng)估多基因檢測(cè)對(duì)臨床診療和患者體驗(yàn)的影響，并為攜帶罕見基因突變的患者提供有效的癌癥預(yù)防指南。”

    Ellisen博士對(duì)此表示贊同--確實(shí)應(yīng)考慮不確定性，尤其是很多基因與癌癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)要小于BRCA1/2。而另一種不確定性在于對(duì)測(cè)試結(jié)果的解釋，即在任何遺傳檢測(cè)中都會(huì)出現(xiàn)的，所謂的“意義不明的突變”。“這些突變大多數(shù)是良性的，但其不確定性非常麻煩，并且我們需要對(duì)患者及其他醫(yī)生進(jìn)行合理的解釋。這種不確定性的需要檢測(cè)人員對(duì)這些檢測(cè)結(jié)果所提供的癌癥相關(guān)的額外信息做一權(quán)衡，以幫助患者和醫(yī)生在癌癥篩查及預(yù)防上做出知情決定。我們的研究表明，這些信息甚至很可能在現(xiàn)有指南下改變?cè)S多基因突變陽(yáng)性患者的管理。”他補(bǔ)充說。

    管理面臨改變

    Ellisen博士的研究組指出，已有很多研究組發(fā)表的許多著眼于非BRCA1/2突變流行病學(xué)的研究。然而，他們認(rèn)為他們的研究與眾不同，包括其研究隊(duì)列的規(guī)模和個(gè)人和家族史詳細(xì)數(shù)據(jù)的有效性--這些數(shù)據(jù)是直接從參與者處收集到的。并且研究還考察了這些突變基因?qū)颊吖芾淼囊饬x--一個(gè)尚未完全發(fā)掘的領(lǐng)域。

    自2001年至2014年，共有1046名參與者在三個(gè)研究中心進(jìn)行了關(guān)于遺傳性乳腺癌或卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基因檢測(cè)/咨詢，具體為馬薩諸塞州總醫(yī)院癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心、斯坦福大學(xué)臨床癌癥遺傳學(xué)項(xiàng)目和Beth Israel Deaconess醫(yī)療中心乳腺癌/卵巢癌遺傳學(xué)診所及他們的分支機(jī)構(gòu)。大多數(shù)參與者為女性，其中83％伴有乳腺癌和/或卵巢癌個(gè)人史。所有參與者均經(jīng)過檢測(cè)且不攜帶BRCA1或BRCA2基因突變。

    在這項(xiàng)研究中，669名參與者進(jìn)行了遺傳性癌癥綜合征29項(xiàng)基因檢測(cè)（Invitae），377名參與者進(jìn)行了MyRisk 25項(xiàng)基因檢測(cè)。兩種檢測(cè)均包括已經(jīng)明確的遺傳性乳腺癌和/或卵巢癌的高危、中危和低危易感基因。1046名參與者中有3.8％（95％CI 2.8％ - 5.2％）攜帶BRCA1和BRCA2以外易感基因突變，最常見的是中危遺傳性乳腺癌和/或卵巢癌易感基因（CHEK2、ATM和PALB2）和林奇綜合征易感基因。

    這40名參與者中有10名推薦更改管理方案，包括計(jì)劃增加篩查和預(yù)防性手術(shù)等。20名參與者攜帶高危易感基因突變，突變基因的鑒定將改變他們檢測(cè)前有關(guān)篩選和/或預(yù)防手術(shù)的建議。23名攜帶非BRCA基因突變的參與者與40名攜帶BRCA1和BRCA2以外基因突變的參與者進(jìn)行了比較分析。52％的參與者在檢測(cè)后依照現(xiàn)有的共識(shí)和指南，將接受額外的篩查和/或預(yù)防的建議。

    Ellisen博士及其的同事們發(fā)現(xiàn)，明確這些基因?qū)ζ浼易宄蓡T比對(duì)參與者本身更有意義。在突變基因陽(yáng)性的情況下，72%參與者的一級(jí)親屬被推薦進(jìn)行基因檢測(cè)。

    指南亦需更新

    目前，多基因檢測(cè)尚未成為標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)踐。Ellisen博士解釋說，關(guān)于這些檢測(cè)的意義在腫瘤遺傳學(xué)界出現(xiàn)了一些分歧。“與BRCA1/2的指南相比，多基因檢測(cè)增加的基因，缺乏具體的臨床實(shí)踐指南，甚至有些沒有指南。在這種情況下，我們需要為這些與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的特定基因制定指南。我們的研究表明，即使伴有這么多的不確定性，在符合接受遺傳性乳腺癌/卵巢癌基因檢測(cè)的患者中發(fā)現(xiàn)特定基因突變，其意義遠(yuǎn)不止基于個(gè)體和家族史進(jìn)行臨床建議，更能推動(dòng)癌癥篩查和/或預(yù)防的臨床建議的優(yōu)化”。

    但是多基因測(cè)試增加了患者理解數(shù)據(jù)的難度，我們需要整理這些數(shù)據(jù)，以便于幫助患者更好的理解檢測(cè)結(jié)果及所代表的含義。Ellisen博士強(qiáng)調(diào)，“這很關(guān)鍵，基因檢測(cè)變得越來(lái)越復(fù)雜，患者應(yīng)該得到專家的幫助以決定是否進(jìn)行檢測(cè)、采取何種檢測(cè)以及如何解讀檢測(cè)結(jié)果。這一過程將涉及到遺傳學(xué)咨詢?nèi)藛T、醫(yī)生及其他精通檢測(cè)意義的信息提供人員。”