作者：劉又寧

    細(xì)菌耐藥性的快速發(fā)展是全世界面臨的嚴(yán)重問題，已引起了多個國家**部門的重視，有可能成為2016年在中國召開的G20國家領(lǐng)導(dǎo)人會議的議題之一。為解決這一問題，研發(fā)全新機(jī)制的有效藥物當(dāng)然是必要選擇之一，但因抗感染新藥的研發(fā)難度越來越大，成本越來越昂貴，致使許多廠家望而卻步，導(dǎo)致新藥誕生速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于耐藥的發(fā)展。

    另一方面，我們已有百余種抗感染藥物成功上市，可供臨床選用，如何發(fā)揮好現(xiàn)有抗感染藥物的作用與潛力，同樣是解決上述問題不可缺少的有效手段，如根據(jù)藥物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)（PK/PD）特性，科學(xué)地改變常規(guī)給藥方法和必要的超說明書應(yīng)用等。

    抗感染藥物的作用對象是侵入人體的第三者––致病微生物，而非人體器官本身。一般來說，低毒性的抗感染藥物如青霉素類適當(dāng)增加劑量并不伴隨著毒性增加。

    另外，如果已經(jīng)證實(shí)某種抗感染藥物在體外和動物實(shí)驗(yàn)中對某種致病原有效，按著PK/PD理論，在尚未批準(zhǔn)為適應(yīng)癥的靶器官又可達(dá)到安全有效的濃度，在臨床無其他合適藥物供選擇時(shí)，臨床醫(yī)生也會選擇超適應(yīng)癥試用，如替加環(huán)素，雖然尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），但對多重耐藥的鮑曼不動桿菌來說，因無其他有效藥物可供選擇，我國醫(yī)生從該藥上市以來就常“被迫”選用替加環(huán)素聯(lián)合其他藥物治療耐藥鮑曼不動桿菌引起的HAP.

    根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在7億2千余萬個抗感染藥物處方中，采用超說明書的竟占到19%——43%,可見抗感染藥物超說明書用法已成為業(yè)已存在的無可回避的普遍現(xiàn)象，甚至個別情況下超說明書用法也可能是唯一能挽救生命的手段。

    對于臨床醫(yī)生們或“被逼無奈”或臨床有特定理由的超說明書用法，不宜用生硬的法規(guī)進(jìn)行強(qiáng)制性限制，而應(yīng)采用科學(xué)方法進(jìn)行疏導(dǎo)，并盡量將完整的、有科學(xué)根據(jù)的抗感染藥物超說明書應(yīng)用的有關(guān)信息提供給臨床醫(yī)生。為此，中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會（IDSC）、《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會、中國藥學(xué)會藥物臨床評價(jià)研究專業(yè)委員會的有關(guān)專家們，經(jīng)過1年多的不懈努力，反復(fù)斟酌研究，多次書面與會議審稿，終于制定出長達(dá)10萬字的“抗菌藥物超說明書用法專家共識”,并在本刊首次發(fā)表。

    因抗病毒與原蟲感染藥物的超說明書用法較少，本共識沒有涉及。抗菌藥物超說明書用法專家共識中所列出的48種抗細(xì)菌、真菌、非典型致病原藥物均是在國內(nèi)外文獻(xiàn)中超說明書用法出現(xiàn)比較頻繁的藥物。專家們也依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的強(qiáng)弱與多少，制定出每種用法的推薦等級，以供讀者參考。

    雖然由廠家制定并得到相關(guān)國家**部門批準(zhǔn)的藥品說明書是醫(yī)生用藥最重要、最根本的參考依據(jù)，但并不意味著都是完全科學(xué)合理的。醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的研究結(jié)果在不斷更新，而藥品說明書的修改需要耗時(shí)長、耗資巨大的臨床注冊試驗(yàn)才能獲得批準(zhǔn)，往往明顯延后。有時(shí)廠家也會從經(jīng)濟(jì)效益角度來考慮，認(rèn)為申請某藥物增大劑量或增列適應(yīng)癥是“得不償失”的。以下特舉出筆者認(rèn)為典型說明書更新滯后的2個事例供讀者參考。

    氨基糖苷類藥物屬典型的時(shí)間依賴性抗感染藥物，國內(nèi)外大量的基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果均已證明，無論半衰期長短，如采用日劑量一次給藥的方法，可以增加療效，但毒性并不增加，甚至可減少。而事實(shí)是國內(nèi)外批準(zhǔn)的說明書中除個別藥物外，絕大多數(shù)都沒有建議日劑量一次應(yīng)用。而在筆者參加的國家藥典委員會2005年版的“臨床用藥須知”中，已建議腎功能正?；颊?，原則上氨基糖苷類藥物都可以日劑量一次應(yīng)用。

    又如，***拉寧國內(nèi)說明書推薦的應(yīng)用劑量明顯偏低，甚至于輕、中癥感染的維持劑量低到200 mg/d.姑且不論包括肺炎在內(nèi)的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有無“輕癥”者，這樣的劑量根本就不可能達(dá)到有效的血藥濃度。只有如心內(nèi)膜炎等重癥感染，該說明書才提到維持劑量可用到800 mg/d,但也沒有明確提到要不要用負(fù)荷劑量及如何應(yīng)用。此種用法與國外更新后的說明書相距甚遠(yuǎn)，而據(jù)筆者所知，國內(nèi)營銷者根本就沒有更新說明書的打算，也可能是因力所不能及吧。

    以上筆者主要介紹了超說明書用藥的必要性與合理性，但在文末筆者也要強(qiáng)調(diào)，我們制定的專家共識并沒有任何約束性，也不具法律效力，主要目的是盡量給讀者提供完整的、客觀的科學(xué)依據(jù)，**用時(shí)參考。建議讀者要時(shí)刻權(quán)衡在具體病例應(yīng)用時(shí)的利弊，并遵照所在醫(yī)院的批準(zhǔn)程序來決定是否選用超說明書用藥。在遵照現(xiàn)有藥物說明書用藥就能解決臨床問題的前提下，應(yīng)盡量避免超說明書用法。