接上篇：難治性抑郁（上）：從作用機制談***之道傳統(tǒng)抗抑郁藥

    三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

    ★ 雙通道機制，同時抑制NE及5-HT再攝取，并對其他多種遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)揮效應(yīng)；★ 由于副作用及潛在過量死亡風(fēng)險，已不作為臨床首選；★ 主要用于難治性抑郁患者。

    TCAs的發(fā)現(xiàn)屬于機緣巧合：上世紀(jì)50年代，人們致力于研發(fā)更安全的抗精神病藥，結(jié)果偶然發(fā)現(xiàn)了TCAs.目前，被FDA批準(zhǔn)上市的TCAs包括丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、多塞平、去甲替林、氯米帕明等。由于結(jié)構(gòu)類似，阿莫沙平與馬普替林有時也被劃歸TCAs中。

    TCAs非選擇性地抑制NE再攝取，并不同程度地抑制5-HT再攝取。此外，此類藥物對組胺、膽堿能等其他一系列受體均有一定效應(yīng)。盡管TCAs曾被視為抑郁一線治療選擇，但目前一般僅應(yīng)用于難治性患者；由于其副作用及潛在的過量死亡風(fēng)險，此類藥物在治療方案中所處的位置比較靠后。TCAs的常見副作用包括口干、視物模糊、便秘、心動過緩、鎮(zhèn)靜、體重增加及低血壓。對于50歲以上的患者，用藥前應(yīng)行心電圖檢查，如果患者出現(xiàn)頭暈，還應(yīng)針對直立性低血壓展開監(jiān)測。

    TCAs主要針對NE能，但氯米帕明是個例外：該藥具有較強的5-HT能效應(yīng)，以及NE能效應(yīng)，使得該藥可以為嚴(yán)重抑郁或強迫障礙（OCD）患者帶來受益。盡管并非高度選擇性的藥物，但去甲替林和地昔帕明可被視為久經(jīng)考驗的NE再攝取抑制劑，配合適當(dāng)監(jiān)測，可以與SSRIs聯(lián)用，有時也可與MAOIs聯(lián)用。

    單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）

    ★ 可抑制5-HT、NE及DA等多種神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，進而升高其水平；★ 患者須嚴(yán)格遵循飲食及聯(lián)合用藥禁忌；

    ★ 其他類型抗抑郁藥應(yīng)答不佳的患者使用MAOIs可能非常有效，尤其是非典型抑郁。

    此類藥物來源于一個發(fā)現(xiàn)：抗結(jié)核藥物可改善抑郁癥狀。若TCAs難以奏效，MAOIs隨即跟上，因為此類藥物可升高5-HT、NE及DA水平，這一多重作用機制使得MAOIs成為那些對TCAs的NE能效應(yīng)無應(yīng)答的患者的又一治療選擇。

    非選擇性MAOIs（同時抑制MAO-A及MAO-B）包括苯乙肼、異卡波肼及反苯環(huán)***。司來吉蘭有時被劃歸為選擇性MAOIs,因為該藥在低劑量時僅抑制MAO-B;然而，被批準(zhǔn)用于治療帕金森病的司來吉蘭在如此低的劑量下可能并不具有抗抑郁功效。此類藥物可抑制MAO-A代謝5-HT、NE、DA及酪胺，抑制MAO-B代謝***、DA及酪胺，這種抑制作用可能造成腸道內(nèi)的酪胺無法被降解，進而導(dǎo)致特殊的作用。因此，使用MAOIs的患者須遵循低酪胺飲食，避免使用成熟干酪、大豆制品、啤酒及某些特定的酒類。然而，使用司來吉蘭透皮貼劑無須規(guī)避上述飲食禁忌。

    鑒于可能導(dǎo)致5-HT綜合征，具有較強5-HT能效應(yīng)的藥物禁止與MAOIs聯(lián)用。5-HT綜合征由5-HT水平過高引起，主要癥狀包括腹痛、腹瀉、出汗、無精打采、震顫、精神狀態(tài)改變及心血管休克。MAOIs的鎮(zhèn)靜效果總體弱于TCAs,常見副作用包括低血壓、體重增加、性功能障礙、頭痛及失眠。

    盡管存在飲食及藥物聯(lián)用禁忌，MAOIs對于那些對其他類型抗抑郁藥應(yīng)答不佳的患者非常有效。治療優(yōu)先級方面，MAOIs通常在TCAs之后；然而，對于非典型抑郁，MAOIs可在TCAs之前使用：前者針對此類患者的療效優(yōu)于后者。非典型抑郁的主要表現(xiàn)為心境反應(yīng)性、灌鉛樣麻痹、對拒絕的過度敏感，以及體重、食欲及睡眠增加。

    新型抗抑郁藥

    NE及DA再攝取抑制劑（NDRIs）

    ★ 幾無5-HT能效應(yīng)，主要抑制NE及DA再攝取，但效應(yīng)較弱；★ 無性功能副作用。

    唯一一種獲FDA批準(zhǔn)治療MDD的NDRI為安非他酮，該藥于1985年被首次引入市場，為最早問世的新型抗抑郁藥。安非他酮速釋制劑每天需服用3次，且驚厥風(fēng)險較高，因而自動撤市，但隨后以緩釋劑的新劑型回歸市場，最大劑量為450mg/d,這也降低了驚厥風(fēng)險。安非他酮幾無5-HT能效應(yīng)，主要抑制NE及DA再攝取，但上述效應(yīng)均較弱，其代謝產(chǎn)物被認(rèn)為與抗抑郁療效相關(guān)。

    安非他酮的副作用包括頭痛、頭暈、惡心、口干、失眠及瘙癢；該藥無性方面的副作用，很大程度上是因為該藥不抑制5-HT再攝取，對于那些使用SSRIs出現(xiàn)顯著性功能障礙的患者而言，該藥可作為替代治療的選擇。

    選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）

    ★ 一線抗抑郁治療中的一線藥物；

    ★ 選擇性抑制5-HT再攝取，療效確切，耐受性良好；★ 主要用于病情相對較輕的患者，治療嚴(yán)重抑郁的療效不及TCAs.

    作為第一種SSRIs,氟西汀于上世紀(jì)八十年代末首次引入市場。進入21世紀(jì)，此類藥物已成為使用最為廣泛的一類抗抑郁藥。在大部分診療流程中，SSRIs均為一線中的一線藥物。此類藥物包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林及氟伏沙明，但氟伏沙明并未被FDA批準(zhǔn)治療MDD.顧名思義，SSRIs選擇性抑制5-HT再攝取。除了已經(jīng)得到充分驗證的抗抑郁療效外，此類藥物已成為多種焦慮障礙的一線治療藥物，這一點對于抑郁共病或繼發(fā)焦慮障礙患者尤為受用。

    SSRIs相關(guān)副作用包括體重增加、口干、惡心、頭痛、睡眠問題及性功能障礙。盡管存在上述副作用，但SSRIs過量時的安全性優(yōu)于TCAs,相比于TCAs及MAOIs使用更為容易及安全。由于作用機制較為簡單，SSRIs的耐受性相當(dāng)好；在大部分患者中，SSRIs起始劑量即為有效劑量。這一點與TCAs及MAOIs形成鮮明對比：后者必須逐漸滴定至治療劑量。

    與傳統(tǒng)抗抑郁藥不同，SSRIs常用于癥狀相對較輕的抑郁患者。對于嚴(yán)重抑郁患者，TCAs類抗抑郁藥氯米帕明的效果優(yōu)于SSRIs.

    5-HT/NE再攝取抑制劑（SNRIs）

    ★ 與TCAs類似，屬于雙通道藥物，但選擇性更高，因而耐受性更佳；★ 針對嚴(yán)重抑郁患者，文拉法辛的療效弱于某些TCAs,但可能優(yōu)于SSRIs;★ 具體SNRIs的療效是否優(yōu)于SSRIs,目前仍存在爭議；獲FDA批準(zhǔn)治療抑郁的SNRIs包括文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀及左旋米那普侖。與TCAs類似，SNRIs屬于雙通道藥物，但選擇性更高，進而在保留治療效應(yīng)的同時減少了不良反應(yīng)。度洛西汀和文拉法辛的NE再攝取抑制效應(yīng)可能弱于某些TCAs,進而導(dǎo)致前兩種藥物在治療嚴(yán)重抑郁時不如TCAs有效；然而，針對此類抑郁患者，文拉法辛的療效仍優(yōu)于SSRIs.SNRIs的副作用與SSRIs類似。

    盡管SNRIs類研發(fā)的發(fā)生點在于在SSRIs的基礎(chǔ)上增加一種MOA以增強抗抑郁療效，但至于這一目標(biāo)究竟是否真的實現(xiàn)了，目前人們?nèi)誀幷摬恍?。其中一部分原因在于，我們難以確定新增加的NE能效應(yīng)何時開始起效。證據(jù)提示，SNRIs平均而言略優(yōu)于SSRIs,但證據(jù)效力在不同SNRIs中并不等同。如前所示，不同的抑郁癥狀可能對不同的抗抑郁藥應(yīng)答更好（病例2）；例如，SNRIs可能更適用于存在顯著疼痛癥狀的患者，而度洛西汀已被批準(zhǔn)治療多種疼痛相關(guān)的適應(yīng)征。

    多機制抗抑郁藥

    此類抗抑郁藥可調(diào)控不同受體，包括米氮平、曲唑酮、萘法唑酮、維拉唑酮及沃替西汀。除米氮平之外，其他藥物均在5-HT再攝取抑制的基礎(chǔ)上疊加了其他作用機制。

    米氮平有時被稱為“NE/特異性5-HT能抗抑郁劑”（NaSSA）。該藥并非再攝取抑制劑，其5-HT及NE能效應(yīng)來自繼發(fā)機制。作為一種強效抗組胺藥，米氮平是新型抗抑郁藥中鎮(zhèn)靜效果最強的，可導(dǎo)致體重增加及日間嗜睡。

    與米氮平不同，曲唑酮及結(jié)構(gòu)與之類似的萘法唑酮均為較弱的5-HT能再攝取抑制劑，可阻斷5-HT2A及2C受體，被歸類為5-HT拮抗/再攝取抑制劑（SARIs）。曲唑酮及萘法唑酮均具有較強的鎮(zhèn)靜效應(yīng)，其他常見不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、便秘及視物模糊。目前，低劑量（25-100mg）曲唑酮常被超適應(yīng)征應(yīng)用于鎮(zhèn)靜，但在劑量較高（150-600mg/d）時，該藥是一種有效的抗抑郁劑。

    由于性副作用風(fēng)險低及良好的睡眠效應(yīng)，萘法唑酮一度被廣泛使用。然而，該藥在今天已極少使用，原因在于其肝毒性。

    除5-HT再攝取抑制外，維拉唑酮還可部分激動5-HT1A受體。該藥的副作用包括輕度腹瀉及惡心；相比于其他抗抑郁藥，該藥體重增加及性功能障礙發(fā)生的風(fēng)險較低。

    沃替西汀是一種5-HT再攝取抑制劑，同時對于5-HT1A/1B、5-HT3、5-HT7受體具有復(fù)雜的效應(yīng)，進而可能有利于存在認(rèn)知癥狀的抑郁患者?？傮w而言，上述藥物為不能耐受SSRIs及SNRIs的患者提供了有用的替代治療選擇。

    病例2

    M女士，36歲，已婚育有2子女，平面藝術(shù)家及網(wǎng)站設(shè)計師，尤其心理治療師轉(zhuǎn)診至精神科醫(yī)生處。前者建議重新評估其心境障礙及治療：治療師認(rèn)為M女士罹患復(fù)發(fā)性抑郁，還可能存在環(huán)形人格。

    M女士的**、抑郁及酒藥濫用家族史陽性。其首次抑郁發(fā)作發(fā)生于16歲時，此后又至少出現(xiàn)過4次抑郁發(fā)作，其中包括2次產(chǎn)后抑郁。較早的發(fā)作對心理治療及氟西汀可產(chǎn)生應(yīng)答，但每次均出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中一次發(fā)生于她正在服用氟西汀40mg/d時。需要指出的是，她當(dāng)時還被診斷為甲減，而T4治療在一定程度上改善了其生活治療，并阻止了體重的增加。氟西汀基礎(chǔ)上聯(lián)用安非他酮150mg/d bid之后，M女士的病情似乎有所改善，但隨后卻出現(xiàn)了驚恐發(fā)作、嚴(yán)重失眠及煩躁，最終導(dǎo)致聯(lián)合治療的中止。她繼續(xù)堅持心理治療，并在此后的若干年內(nèi)保持了較好的狀態(tài)，但在秋冬季，她仍能體驗到輕度的抑郁。

    針對M女士的最近一次抑郁發(fā)作，治療藥物為文拉法辛緩釋劑型，劑量為75mg/d;治療僅2周，M女士即自感“顯著改善”.然而，M女士的愛人打電話報告稱，M女士表現(xiàn)得易激惹，睡眠少；在隨后的復(fù)診中，醫(yī)生停用了文拉法辛。

    2個月后，M女士出現(xiàn)了精力及興趣下降的表現(xiàn)。通過進一步詢問，精神科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，文拉法辛實際上導(dǎo)致了一次輕躁狂發(fā)作。

    M女士最初表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性抑郁，且在服用足量抗抑郁藥的情況下復(fù)發(fā)。然而，M女士也的確表現(xiàn)出一些雙相抑郁的特質(zhì)：首次重性抑郁發(fā)作年齡小、環(huán)形氣質(zhì)、超過3次重性抑郁發(fā)作、抗抑郁藥所致輕躁發(fā)作、產(chǎn)后抑郁及癥狀的季節(jié)性。精神疾病史及當(dāng)前的癥狀顯示，M女士的抑郁摻雜了輕躁特質(zhì)。其最終的診斷為：雙相障礙 II 型。

    M女士換用了一種心境穩(wěn)定劑，聯(lián)合心理治療；對于雙相障礙而言，上述治療手段優(yōu)于抗抑郁藥。一些雙相抑郁患者對抗抑郁藥應(yīng)答相當(dāng)理想，但另一些人則可能發(fā)展為快速循環(huán)或在治療過程中出現(xiàn)心境轉(zhuǎn)相。與SSRIs及安非他酮相比，雙通道的SNRIs及TCAs似乎更容易導(dǎo)致上述不愉快的結(jié)果。治療抑郁時，臨床醫(yī)師必須始終評估躁狂及輕躁狂風(fēng)險，以確認(rèn)排除了雙相障礙的可能；若抗抑郁藥為治療所必需，那么醫(yī)生對于心境穩(wěn)定劑預(yù)防止療也應(yīng)有所準(zhǔn)備。

    結(jié)語

    很多抑郁患者存在難治性癥狀。通過考慮與患者特異性癥狀可能相關(guān)的單胺能通路功能異常，臨床醫(yī)師可以有針對性地選擇5-HT、NE及DA的藥物。不同的抗抑郁藥種類與3種單胺通路的特異性改變相關(guān)，改變這些通路可能帶來治療獲益，以及相應(yīng)副作用。

    選擇性較差的抗抑郁藥可能帶來耐受性問題，如TCAs及MAOIs,但上述藥物對于那些對SSRIs及SNRIs應(yīng)答不佳的一組患者有效。其他具有選擇性機制的藥物可能對包括失眠、認(rèn)知問題及性功能障礙在內(nèi)的問題具有獨到的優(yōu)勢。臨床醫(yī)師有望通過考慮抗抑郁藥的MOA解決曠日持久的戰(zhàn)斗。

    文獻索引：Thase ME et al. Choosing medications for treatment-resistant depression based on mechanism of action. J Clin Psychiatry. 2015 Jun;76（6）：720-7. doi: 10.4088/JCP.14052ah2c.