一般而言，若抑郁患者對至少兩種不同類型抗抑郁藥足量足療程治療應答欠佳，即被視為難治性抑郁。盡管在臨床試驗中，抗抑郁藥的療效總體相仿，但這些藥物不同的作用機制（MOA）決定了其針對不同癥狀患者的療效的好壞。為幫助難治性抑郁患者獲得更好的轉歸，不同種類抗抑郁藥的MOA也應加以考慮。

    MOA的重要意義

    抑郁是一種異質性很強的疾病，不同亞型抑郁的病因學可能存在差異，所影響的腦區(qū)也有所不同。與此同時，抗抑郁藥也可通過不同的途徑影響大腦。了解不同抗抑郁藥所影響的通路，有助于提高臨床醫(yī)師治療難治性抑郁的能力。

    所有抗抑郁藥均存在安慰劑效應，臨床實驗中其比重約為30-40%.除此之外，其MOA決定了具體每種抗抑郁藥可能對哪些特定患者群體療效更佳。抗抑郁藥的副作用同樣與MOA有關，而副作用也同樣可能為我們所用。例如，鎮(zhèn)靜副作用或有助于幫助那些睡眠困難的患者。

    單胺通路是一個好的開始。很多傳統(tǒng)抗抑郁藥通過增強5-HT及NE能傳遞，與抑郁病因學通路發(fā)生相互作用，進而發(fā)揮療效。具體而言：

    ★ 主要調節(jié)5-HT能的藥物：有助于減弱過度的負性情感反應；★ 主要調節(jié)NE能的藥物：有助于改善積極情感、精力及注意集中；★ 主要調節(jié)DA能的藥物：目前尚無此類抗抑郁藥，但DA對于驅力、犒賞及動機關系具有重要影響。

    目前，大部分抗抑郁藥主要作用于5-HT及NE能，而對DA能傳遞僅有間接作用，這或許可以解釋為什么動機及**受損常成為抑郁殘留癥狀。可同時抑制三種單胺的抗抑郁藥，包括DA,或許可以提供較傳統(tǒng)抗抑郁藥更為理想的抗抑郁功效，尤其是非典型抑郁及帶有憂郁特質的抑郁患者。此類藥物目前正在研發(fā)之中。

    VMPFC:腹內側前額葉皮質 Hy:下丘腦 NA:伏隔核 PFC:前額葉皮質 DLPFC:背外側前額葉皮質單胺假說

    經(jīng)典的單胺假說指出：當單胺活性正常時，個體無抑郁表現(xiàn)；但如果5-HT及NE水平下降，抑郁癥狀即表現(xiàn)出來。因此，抗抑郁藥可通過升高突觸間隙單胺濃度而改善抑郁癥狀。

    而目前的單胺假說指出，腦內DA、NE及5-HT受體改變可導致抑郁；特別指出，受體濃度過高可導致抑郁。

    經(jīng)典單胺假說誕生于人們意識到DA、谷氨酸及特定神經(jīng)肽在抑郁中所扮演的角色之前。由于最初的抗抑郁藥可提高或修復NE及5-HT水平，上世紀60年代及70年代早期，人們認為抑郁的病因已被發(fā)現(xiàn)，因而樂觀情緒彌漫。然而目前，人們發(fā)現(xiàn)抑郁的機制遠比預想復雜，單胺假說也并不能很好地解釋抗抑郁藥的起效。不過，三種關鍵單胺通路仍值得研究，因為其與MDD癥狀存在潛在聯(lián)系。

    多巴胺（DA）

    DA與警戒性、警覺、驅力及動機相關。理論上講，那些主要表現(xiàn)為動機及興趣下降的患者可能存在多巴胺能缺陷。伏隔核活動下降可能導致個體出現(xiàn)淡漠，而這一生理狀況可能是持續(xù)的、難以解決的應激的產物；換言之，如果個體持續(xù)面臨看上去難以解決的重大問題，而不對其加以解決的后果是嚴重的，那么個體即沒有尋找樂趣或犒賞活動的即刻需要。

    一些抗抑郁藥對DA能的作用強于其他藥物。在傳統(tǒng)抗抑郁藥中，單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）的多巴胺能效應最強，因為此類藥物可減少突觸DA的降解。新型抗抑郁藥中，安非他酮的多巴胺能效應最強，但PET成像卻顯示，該藥的多巴胺效應相對比較溫和。SNRIs類藥物文拉法辛在很高的劑量下具有輕度的DA能效應，而SSRIs類藥物舍曲林在高劑量下也可抑制DA能再攝取。若希望強調DA能效應，則需要聯(lián)用神經(jīng)**或第二代抗精神病藥，例如低劑量的阿立哌唑。

    去甲腎上腺素（NE）

    NE與精力下降及注意力集中問題相關。NE減少，尤其是前額葉皮質處的NE減少，可能導致警覺性、注意力集中、決策及信息處理方面的問題。上述癥狀可見于ADHD及抑郁患者中。

    多種藥物可以升高NE水平。三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）主要作用于NE能；對于大部分TCAs而言，其對NE再攝取抑制的選擇性高于5-HT.新型抗抑郁藥中，安非他酮及SNRIs具有NE能效應。

    5-羥色胺（5-HT）

    存在5-HT功能異常的患者可能表現(xiàn)出悲哀、傷感、罪惡感或**傾向。5-HT能通路與NE能位于同一位置。存在強烈負性情感的患者可能存在5-HT能低下，進而無法發(fā)揮對負性情感的抑制作用。

    很多藥物可增強5-HT能活性，最常使用的一類藥物為SSRIs.

    病例1

    P先生，69歲，喪偶，因失眠、坐立不安、易激惹、體重下降、注意力難以集中及便秘于初級保健醫(yī)生處就診。他一方面否認存在**觀念，而另一方面卻又在詢問是否還值得活下去，因為他在做生意時犯了一個錯誤，導致其損失了10萬美元。他的子女確信這一事件導致了其父親的心境改變，盡管他其他的生意進展順利。P先生目前處于對立、消極和憤怒的狀態(tài)。

    P先生無精神疾病史，也未表現(xiàn)出顯著的躁狂、焦慮障礙、進食障礙或物質使用障礙。他的狀況滿足DSM-5重性抑郁診斷標準，但對于一種常用SSRI及一種常用SNRI足量足療程治療無應答。在轉診至精神科醫(yī)師處、去甲文拉法辛滴定至200mg/d后，P先生的病情仍無顯著改善，醫(yī)師隨即加用了米氮平，并滴定至45mg/d.

    復診時，P先生表現(xiàn)顯易激惹及緊繃，持續(xù)訴說其過往的經(jīng)濟失敗、需要自己承擔的藥費及便秘問題。精神科醫(yī)師懷疑其可能摻雜有妄想信念，隨即停用米氮平，加用了低劑量的阿立哌唑。

    阿立哌唑5mg/d及10mg/d時對P先生的幫助微乎其微；然而，一加量至15mg/d,P先生即顯得不再那么緊張和焦慮，睡眠也得到了改善。加量至20mg/d時，他承認自己“在經(jīng)濟生活方面并沒有那么失敗”,“單筆生意損失并不代表著徹頭徹尾的失敗”.他認識到自己有足夠多的錢，完全可以安然退休，無后顧之憂。他不再抱怨自己的消化道及藥費問題。數(shù)周后，P先生的癥狀消失，此時用藥方案為去甲文拉法辛200mg/d+阿立哌唑20mg/d.

    在阿立哌唑加量至治療精神病的劑量之前，P先生的抑郁對治療始終無應答。從臨床角度而言，他確實存在一些難以被事實所驅散的固著信念，其最終診斷為MDD重度發(fā)作，伴精神病性特質。P先生最初看起來是一個難治性抑郁病例，但對阿立哌唑增效治療應答相當理想，而阿立哌唑是針對其精神病性妄想而使用的。如果更早地將患者認知層面上的問題定性為精神病性癥狀，P先生的癥狀或許可以得到更快的緩解。

    治療過程中，兩種抗抑郁藥可通過不同機制升高NE及HT水平，但對P先生而言并不足夠：他所罹患的可能是一種特殊的情感障礙形式，對抗抑郁藥治療較少產生應答。事實上，對于P先生而言，阻斷D2受體以消除抑郁中的精神病性組分，而非激活DA能，是獲得較為完全的抗抑郁效應的必由之路。

    目前，尚無第二代抗精神病藥被專門批準治療MDD伴精神病性特質。然而，從上世紀80年**始，我們已經(jīng)知道，此種MDD對包含有抗精神病藥的治療方案應答更佳，優(yōu)于抗抑郁藥單藥治療。本例患者對SRIs單藥治療應答不佳，提示5-HT能異常并非其抑郁的主因，也必然不是其精神病的病因。因此，其精神病在理論上與其邊緣系統(tǒng)DA活動增強相關。

    文獻索引：Thase ME et al. Choosing medications for treatment-resistant depression based on mechanism of action. J Clin Psychiatry. 2015 Jun;76（6）：720-7. doi: 10.4088/JCP.14052ah2c.