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HPV E6E7 mRNA技術(shù):宮頸癌篩查的“益”與“害”

2015-05-19 22:30 閱讀:4702 來源:中國婦產(chǎn)科在線 作者:林* 責(zé)任編輯:林夕
[導(dǎo)讀] 宮頸癌是全球女性第二大最常見的惡性腫瘤,也是目前所有癌癥中唯一病因明確的癌癥,數(shù)據(jù)顯示,從高危型HPV病毒持續(xù)感染到發(fā)生宮頸癌,時間跨度可以達(dá)到5-10年。

    宮頸癌是全球女性第二大最常見的惡性腫瘤,也是目前所有癌癥中唯一病因明確的癌癥,數(shù)據(jù)顯示,從高危型HPV病毒持續(xù)感染到發(fā)生宮頸癌,時間跨度可以達(dá)到5-10年。所以有效、積極地開展宮頸癌篩查,早期發(fā)現(xiàn)并及時干預(yù),能夠顯著降低宮頸癌的發(fā)病率。目前宮頸癌篩查的主要的兩大技術(shù)是細(xì)胞學(xué)檢測和高危型HPV病毒檢測。

    亞洲部分國際宮頸癌發(fā)病率隨著有效篩查的開展而顯著下降:每1000,000人的年齡標(biāo)準(zhǔn)化率宮頸癌篩查的“益處”在于篩查技術(shù)的敏感性,就是發(fā)現(xiàn)那些有可能發(fā)展為癌癥的高級別癌前病變及已患浸潤性癌的人群,給予其及時的治療。數(shù)據(jù)顯示,即便是已發(fā)展為宮頸癌,早期治療5年生存率可達(dá)到100%.全球近40年來的宮頸癌篩查結(jié)果也表明,開展宮頸癌的篩查可以有效降低宮頸癌的發(fā)病與死亡率。在中國,自開展細(xì)胞學(xué)檢查以來,20世紀(jì)90年代死亡率較70年代降低了69%.

    但凡事都有兩面性,不當(dāng)和過度的篩查,影響了篩查的特異性,也會給人們帶來一系列的“危害”,特別是HPV病毒的檢測,陽性結(jié)果中,包含大量一過性感染(無高級別病變),會導(dǎo)致“患者”不必要的心理壓力,由此帶來后續(xù)不必要的創(chuàng)傷性檢測(**鏡和組織活檢),對患者身體造成傷害,浪費(fèi)有限的社會醫(yī)療資源,并引發(fā)一系列家庭和醫(yī)患關(guān)系等社會問題。

    所以,對于宮頸癌的篩查,我們既要追求“益”,同時也要關(guān)注“害”,2013年由美國癌癥學(xué)會(ACS)、美國**鏡檢查與宮頸病理學(xué)會(ASCCP)和美國臨床病理學(xué)會(ASCP)共同提出宮頸癌篩查的最佳策略“篩查益處的最大化、篩查潛在危害的最小化”的,這需要我們采用更精準(zhǔn)的篩查技術(shù)和方案,關(guān)注“病變”,而非“感染”.美國Hologic公司新一代Aptima?HPV以HPV致癌蛋白基因E6 E7mRNA為目標(biāo)檢測物,與高級別病變相關(guān)性更高,其在歐美國家臨床實(shí)踐中已顯示出與第一代HPV DNA檢測同樣的臨床靈敏性和更卓越的臨床特異性,保持了DNA的“益”,減少了DNA的“害”,可為中國實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的宮頸癌篩查提供更好的選擇。

    宮頸癌和HPV病毒

    宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一,全世界每年約有50萬宮頸癌新發(fā)病例,每年約有23萬女性死于宮頸癌。在不同地區(qū)、不同經(jīng)濟(jì)狀況的國家,宮頸癌的發(fā)病率和死亡率有著顯著的差別,其中80%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家。我國每年約有15萬宮頸癌新發(fā)病例,每年約有8萬人死于宮頸癌,其死亡率居婦科腫瘤的第二位。近年來,宮頸癌新發(fā)病例數(shù)在逐漸上升,并呈年輕化的趨勢。

    經(jīng)過大量流行病學(xué)和病毒學(xué)研究證實(shí),宮頸組織發(fā)生癌前病變直至發(fā)展為浸潤性癌癥與高危型人**瘤病毒(HPV)的持續(xù)感染有關(guān)。HPV病毒屬于**多瘤空泡病毒科病毒屬,是一種小型、無外包膜的環(huán)狀DNA病毒。HPV感染主要是上皮組織,具有高度的宿主特異性,對人體特異部位的上皮細(xì)胞具有親和力。在已發(fā)現(xiàn)的120多種HPV基因型中,有14種亞型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68)在大多數(shù)宮頸癌中會出現(xiàn),被認(rèn)為是高危致癌風(fēng)險的亞型,簡稱“高危型”.


    E6、E7基因的致癌機(jī)理

    環(huán)狀HPV基因組包括兩類編碼基因區(qū),即七個早期區(qū)(E1、E2、E4、E5、E6、E7和E8)基因和兩個晚期區(qū)(L1和L2)。L1和L2編碼病毒衣殼蛋白,在病毒顆粒自我組裝以及侵入目標(biāo)細(xì)胞時起協(xié)調(diào)和識別作用。而早期區(qū)(E區(qū))編碼蛋白基因中,由E6和E7基因編碼的致癌蛋白是導(dǎo)致宮頸上皮癌變的重要因子,這兩種蛋白通過抑制兩種主要抑癌蛋白p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRb)使被感染的細(xì)胞可無限增殖并惡性轉(zhuǎn)變。

    p53的主要作用是發(fā)現(xiàn)DNA持續(xù)損傷時激活DNA修復(fù)蛋白,抑制細(xì)胞生長,當(dāng)DNA損傷無法修復(fù)時會加速細(xì)胞凋亡,E6致癌基因過度表達(dá)的蛋白抵消了p53的多種抑癌作用,允許出現(xiàn)DNA損傷的細(xì)胞能夠繼續(xù)分裂。

    pRb作為一種抑癌蛋白,則通過調(diào)控細(xì)胞周期避免細(xì)胞過度生長,E7致癌基因表達(dá)的蛋白與pRB蛋白結(jié)合,導(dǎo)致蛋白降解和與pRb結(jié)合的E2F轉(zhuǎn)錄因子的釋放。這些游離的E2F轉(zhuǎn)錄因子會激活許多參與在G1/S期調(diào)控點(diǎn)的細(xì)胞周期調(diào)控基因。這種聯(lián)合效應(yīng)使得存在未修復(fù)DNA損傷的細(xì)胞可以無限增殖并且保持過度增殖狀態(tài)。

    低危型HPV E6/E7蛋白在阻礙p53和pRb功能方面不如高危型的E6/E7蛋白強(qiáng)烈。從而,低危型HPV感染僅與良性增生相關(guān),如,尖銳濕疣和易消退的低級別上皮內(nèi)瘤變。

    E6、E7 mRNA:新的高危型HPV檢查標(biāo)志物

    E6、E7基因表達(dá)癌蛋白,DNA需要首先被激活,轉(zhuǎn)錄大量的E6、E7 mRNA,然后再由mRNA 翻譯成相應(yīng)的癌蛋白。所以E6、E7 mRNA 的大量表達(dá)是細(xì)胞發(fā)生高級別病變的一個信號。作為一個新的生物標(biāo)記,相比DNA,E6、E7 mRNA與“病變”的相關(guān)性更好,也越來越受到各方的關(guān)注。美國FDA已于2012年批準(zhǔn)了全球第一個基于E6、E7 mRNA 的高危型HPV檢測試劑盒 – Aptima HPV.


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