卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌而列居第三位。其中上皮性腫瘤占原發(fā)性卵巢腫瘤的 50%-70%,其惡性類型占卵巢惡性腫瘤的 85%-90%.

    手術(shù)和化療可以治愈大多數(shù)初期患者，但不能挽救很多晚期患者的生命。卵巢癌對(duì)順鉑比較敏感。而靶向治療（如抗血管生成藥物或聚 ADP- 核糖聚合酶抑制劑）等也可以提高患者生存率。

    流行病學(xué)和遺傳學(xué)

    全球每年有 220000 名婦女患有上皮性卵巢癌。在英國(guó)，每年 7000 名女性患該病（4200 人死亡）；在美國(guó)，每年 22500 名女性患該?。?4000 人死亡）。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示女性在不排卵的狀態(tài)（如口服避孕藥）卵巢癌的發(fā)病率明顯降低。

    組織病理學(xué)和分子病理學(xué)

    卵巢癌組織類型主要有交界性腫瘤、漿液性癌、內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、黏液性癌。近 10 年來(lái)，為了提高卵巢癌的治愈率，人們提出了新的分類方式，將卵巢癌分為 I 型和 II 型。I 型為低級(jí)別腫瘤，包含 BRAF,KRAS,PTEN 基因突變的內(nèi)膜樣，黏液性，透明細(xì)胞癌。II 型腫瘤是高級(jí)別漿液性和癌肉瘤，包含 p53, BRCA1 和 BRCA2 基因突變。同時(shí)，NOTCH 和 **M1 信號(hào)通路與卵巢漿液性癌病理生理機(jī)制有關(guān)。

    多數(shù)上皮性卵巢癌患者為高級(jí)別漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌和其他高等級(jí)未分化類型，常伴有 p53 基因表達(dá)異常。雖然這些腫瘤均由卵巢表面上皮發(fā)展而來(lái)，但幾乎所有 BRCA1 和 BRCA2 突變的卵巢癌均為高級(jí)別漿液性癌。然而，這種分類目前尚未應(yīng)用于臨床。

    有研究發(fā)現(xiàn)，低級(jí)別漿液性卵巢癌對(duì)細(xì)胞毒藥物和激素類藥物反應(yīng)性低。在這類腫瘤中，BRAF、KRAS、PI3KCA 基因突變非常普遍，但是這些突變?cè)谟行е委熁颊咧薪?jīng)常缺失。因此，這些分子生物標(biāo)志物不能用來(lái)指導(dǎo)治療。

    有研究發(fā)現(xiàn)，透明細(xì)胞和低級(jí)別內(nèi)膜樣上皮性卵巢癌中 ARID1A 基因頻繁突變。而在 1/3 病例中，PIK3 基因發(fā)生突變。

    黏液性癌通?？梢栽诩膊≡缙诒辉\斷出來(lái)。通過(guò)細(xì)胞角蛋白 CK7 和 CK20 免疫組化的應(yīng)用，研究人員發(fā)現(xiàn)晚期黏液性癌發(fā)病率明顯減少。同時(shí)，幾乎所有黏液性癌都出現(xiàn)了 KRAS 突變與 HER2 基因擴(kuò)增。

    現(xiàn)狀

    因腹痛、腹脹而就診的卵巢癌患者容易被誤診為腸易激綜合癥。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）推薦這類女性（尤其是 50 歲以上患者）應(yīng)進(jìn)行血清癌抗原 125（CA-125）檢測(cè)，排除卵巢癌可能。當(dāng) CA-125 增加時(shí)，患者應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的盆腔超聲檢查。

    BRCA1 或 BRCA2 突變型女性上皮性卵巢癌的發(fā)生率為 40–60%.因此，如果 BRCA 突變女性沒(méi)有生育需求，輸卵管 - 卵巢切除術(shù)是比較好的選擇。

    外科手術(shù)

    卵巢癌手術(shù)是為了確定組織病理學(xué)診斷，消除盡可能多的癌癥組織，并建立 FIGO 分期。手術(shù)包括子宮切除術(shù)，雙側(cè)輸卵管 - 卵巢切除術(shù)，腫瘤和網(wǎng)膜切除術(shù)?；谑中g(shù)分期，淋巴結(jié)清掃是必要的，但并沒(méi)有試驗(yàn)顯示廣泛腹膜后淋巴結(jié)清掃能提高患者生存率。

    細(xì)胞毒性化療

    卵巢癌早期（其中包括約 20% 的上皮性卵巢癌）細(xì)胞毒性化療能提高患者生存率。但根據(jù)Ⅰ期卵巢癌患者長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性化療方案也應(yīng)該用于 3 級(jí)或透明細(xì)胞癌；2/ 3 級(jí)，IB 期；1–3 級(jí)，1C 期卵巢癌患者的治療中。

    全世界，含順鉑化療方案已經(jīng)被使用了近 40 年。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)紫杉醇與順鉑聯(lián)合用藥時(shí)，患者生存率也明顯提高。因此，卡鉑聯(lián)合紫杉醇的治療方案也被用于治療卵巢癌患者。

    復(fù)發(fā)

    有幾種方法可以檢測(cè)卵巢癌是否復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性卵巢癌早期一般出現(xiàn) CA-125 濃度高于正常上限一倍，但無(wú)影像學(xué)或其他臨床證據(jù)。CT 掃描可能檢測(cè)出卵巢腫塊。因此，醫(yī)生應(yīng)為卵巢癌患者做好隨訪工作。復(fù)發(fā)后，大多數(shù)患者會(huì)接受二線化療方案，也可能考慮二次手術(shù)。

    在二線化療時(shí)機(jī)選擇的研究中，研究人員隨機(jī)對(duì)僅 CA-125 升高或有臨床癥狀的復(fù)發(fā)患者進(jìn)行化療。研究發(fā)現(xiàn)由于 CA-125 濃度上升而采取的早期干預(yù)不但不能提高患者生存率，而且會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。

    卵巢癌晚期患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）平均為 18 個(gè)月。大多數(shù)復(fù)發(fā)性卵巢癌對(duì)順鉑敏感。有研究顯示鉑類敏感型復(fù)發(fā)性患者應(yīng)該選擇鉑類藥物（如卡鉑與紫杉醇、吉西他濱或聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素）聯(lián)合治療。而對(duì)于順鉑耐藥患者，醫(yī)生一般會(huì)用聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素或托泊替康來(lái)控制病情。

    新的治療策略

    BRCA 基因突變和聚 ADP- 核糖聚合酶（PARP）抑制劑

    約 15% 卵巢癌（多為漿液性癌）與 BRCA1 或 BRCA2 基因突變有關(guān)。最近有證據(jù)表明，高達(dá) 50% 的高等級(jí)漿液性癌由于 BRCA 基因突變、表觀遺傳沉默或其他影響同源重組的基因突變，出現(xiàn)同源性重組缺乏。而 BRCA 突變患者對(duì)順鉑敏感性較高，有更長(zhǎng)的生存期。

    在 PARP 抑制劑治療高等級(jí)漿液性癌和 BRCA 突變復(fù)發(fā)性腫瘤患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，PARP 抑制劑一般單獨(dú)用于維持治療。除了 BRCA 突變，卵巢癌其他生物標(biāo)志物對(duì)于患者藥物的選擇也很重要。

    抗血管生成治療和有效的維持治療

    血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。抑制血管生成能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)，阻止腫瘤轉(zhuǎn)移。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可以靶向治療，抑制新生血管生成。通過(guò)抗 VEGF 抗體和 VEGF 受體酪氨酸激酶抑制劑，大部分細(xì)胞因子被抑制。未來(lái)，越來(lái)越多的抗血管藥物將被發(fā)現(xiàn)。

    新藥

    隨著分子靶向治療的出現(xiàn)，人們對(duì)卵巢癌分子生物學(xué)機(jī)制的理解也越來(lái)越深入。位于 PI3K/Akt 和 Ras / Raf 和其他主要信號(hào)通路的下游的絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 在卵巢癌中被激活。同時(shí)，血管生成和細(xì)胞增殖有許多共同配體，其中包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGFs）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGFs）和 HGF / c-Met.這些分子靶點(diǎn)可能成為卵巢癌生物標(biāo)志物。

    內(nèi)分泌治療及激素替代治療

    有研究發(fā)現(xiàn)大約 60% 的卵巢癌樣本檢測(cè)到了雌激素受體，但該病對(duì)雌激素不敏感。而內(nèi)分泌藥物（如他莫昔芬或來(lái)曲唑）則偶爾有效。

    婦科惡性腫瘤患者的激素替代治療是第二個(gè)重要問(wèn)題。由于小于 50 歲的年輕患者已暴露于雌激素中，激素替代療法一般是安全的。接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)有較長(zhǎng)期生存的年輕患者應(yīng)該每 2–3 年接受骨密度測(cè)量并接受適當(dāng)治療。

    預(yù)后

    卵巢癌預(yù)后與手術(shù)，F(xiàn)IGO 分期，和術(shù)后殘余腫瘤的體積有關(guān)。最近的數(shù)據(jù)表明，血小板增多癥與疾病晚期和生存期縮短有關(guān)。50% 的 FIGO III 期患者經(jīng)過(guò)有效手術(shù)和化療后有超過(guò) 5 年的生存期。而復(fù)發(fā)性順鉑敏感性患者平均生存期為約 3 年；而順鉑耐藥性患者的平均生存期為約 1 年。

    癥狀緩解和死亡原因

    一般，醫(yī)生應(yīng)結(jié)合?？漆t(yī)生治療意見(jiàn)，采用姑息療法，盡量控制惡心，嘔吐，腹部絞痛，便秘等癥狀。低渣飲食將有助于緩解病情。病人可能經(jīng)常出現(xiàn)可排出性腹水。而大多數(shù)卵巢癌患者死于惡性腸梗阻

    篩查

    卵巢癌成功篩查需要一個(gè)高敏感性和特異性的檢測(cè)手段。血清 CA-125 檢測(cè)、盆腔超生、腹部及**超聲檢查等可以用于卵巢癌篩查。同時(shí)，CT、MR 掃描可以用來(lái)估計(jì)腫瘤分化程度和部位。

    未來(lái)展望

    通過(guò)調(diào)整藥物劑量，細(xì)胞毒性的治療效果已得到改善，并被作一線治療方式。與藥物維持治療相比，VEGF 通路抑制劑與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合用藥可以提高患者對(duì)藥物的敏感性，延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。

    在接下來(lái)的十年，其他新藥會(huì)陸續(xù)出現(xiàn)，臨床醫(yī)生需要根據(jù)腫瘤基礎(chǔ)表型和基因型，在適當(dāng)?shù)碾A段選擇合適的藥物。這對(duì)卵巢癌有效治療是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。