糖尿病周圍神經病變（DPN）是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)與周圍神經功能障礙相關的癥狀和/或體征，是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，可累及感覺神經、運動神經和自主神經。60%~90%的糖尿病患者有不同程度的DPN，因此，相關的早期診斷技術和干預治療方案日益受到重視。

　　DPN的診斷方法

　　目前，DPN臨床診斷方法主要分為問卷調查法、非侵入檢查法和有創(chuàng)檢查法3大類。此外，某些特弄性的生物標志物檢測也在積極探索中。

　　1. 問卷調查法

　　神經癥狀/神經缺陷評分（NSS/NDS）、糖尿病神經病變評分（DNE）、多倫多評分（TCSS）、下肢神經損害評分（NISILL）、密歇根神經病變篩選表（MNSI）及糖尿病神經病變癥狀評分（DNS）等，可對DPN進行初步篩查和分級評估。

　　上述方法雖然簡單易行，但受患者主觀感受依賴度高，重復性差，且忽視了對無癥狀性神經病變的篩查，因而僅能提供有限的診斷參考價值。

　　2. 非侵入性檢查方法

　　隨著醫(yī)用物理技術的完善，非侵入性檢查方法在DPN早期診斷中日益顯示出良好的應用前景。

　　（1）Neuropad印記法利用汗液與鈷鹽石膏貼膏內物質發(fā)生化學反應而產生變色的原理來檢查患者控制汗液分泌的神經功能，其與振動感覺閾值、表皮內神經纖維密度、神經缺陷評分具有良好相關性，具有簡單、易操作等特點，且可用于患者的自我監(jiān)測，為臨床早期篩查DPN提供了便利，但其結果易受周圍環(huán)境溫度及濕度的影響，限制了其臨床推廣；

　?。?）具有多種感覺測量模式的定量感覺測定（QST），可較全面地評估有髓及無髓纖維的功能，靈敏度高，但缺點是無定位功能，中樞神經系統(tǒng)病變也可導致QST結果異常；

　?。?）NeuroQuick檢查主要利用不同風速**足部皮膚原理測得NeuroQuick閾值，其與定量感覺檢查相比在評價小纖維病變方面具有較高特異性，但敏感性較低；

　?。?）皮膚交感反應（SSR）主要反應交感神經節(jié)后C類纖維的功能，可早期發(fā)現(xiàn)DPN患者交感神經小纖維損害，較其他自主神經功能檢查方法更為客觀、敏感；

　?。?）激光多普勒血流儀（LDF）及其改良方法可反應皮膚血流灌注的情況可用于發(fā)現(xiàn)DPN無髓C神經纖維病變，而下肢皮政微血流阻斷后反應性充血（PORH）則可克服其檢測主觀的缺點，二者聯(lián)合使用應具良好前景；

　?。?）角膜共聚焦顯微鏡技術（CCM）有可能成為最有效的DPN非侵入檢查方法，糖尿病患者角腹神經纖維密度、神經纖維長度、分支密度和曲折度均比正常人明顯受損，CCM可早期在細胞水平觀察角膜分配纖維的結構變化，發(fā)現(xiàn)DPN患者的小纖維神經病及嚴重程度，比測定大纖維神經損害更敏感，其中多尺度形態(tài)定量自動分析法是最好的方法，但其設備昂貴和技術要求高是限制其廣泛應用的主要原因；

　?。?）下肢神經超聲檢測方法，通過高分辨率超聲測定腓神經或脛神經的橫斷面積及神經內膜的血流速度等，以評估神經功能。目前認為，能較好地反應神經受損的程度，與其他神經功能評估方法有較好的互補關系，是具有前景的診斷神經損害的方法。但也有研究提出，DPN患者用超聲方法測量下肢神經的各種參數(shù)與對照組差異無統(tǒng)計學意義，且與電生理指標無相關性。因此，神經超聲方法作為診斷DPN還需不斷積累完善，及其大樣本的驗證。

　　3. 有創(chuàng)檢查方法

　　有創(chuàng)檢查方法以傳統(tǒng)診斷技術為主，但已有一定的創(chuàng)新，如通過肌電圖檢測神經傳導速度、感覺神經動作電位以及單纖維肌電圖等。

　　腓腸神經后側踝神經活檢已用于DPN診斷多年。近年來，有學者提出，小腿骨間后神經活檢取材更方便，并發(fā)癥少，但其診斷價值存在爭議。非活檢法檢測腓腸神經的技術包括微電極測定腓腸神經末端氧壓力、神經外膜血管造影和熒光造影研究神經微血管病變、微光引導微創(chuàng)技術檢測腓腸神經血流和血氧飽和度等，目前僅用于動物實驗或臨床研究中。

　　接觸性熱痛誘發(fā)電位（CHEP）是一種新的、客觀定量評價有縫神經纖維功能狀態(tài)的電生理檢查技術，但年齡、痛覺適應性及設備條件等因素限制了其的應用。

　　傳統(tǒng)的皮膚活檢可通過觀察表皮內樹突的數(shù)量、密度及長度等對神經病變進行定量評價，其對小纖維病變更敏感，可用于確定臨床表現(xiàn)和電生理無陽性發(fā)現(xiàn)的DPN。而近來發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者大腿、小腿處的立毛神經纖維（PNFs）相對正常人群存在缺失，同表皮神經纖維檢測相比更簡單可靠，目前已用于實驗研究。

　　生物標志物檢測目前處于探索除段，如通過腓腸神經活檢發(fā)現(xiàn)在DPN進展及未進展患者中存在基因的差異性表達，由此可能發(fā)現(xiàn)DPN進展的獨特標志物基因。此外，通過皮膚活檢定量觀察皮內和皮下神經纖維活性物質的表達，提示皮內和皮下神經纖維蛋白基因產物9.5（PGP9.5）和香草素受體電位陽離子通道亞家族（TRPV1）是評估DPN進展的有用標志，而皮下神經纖維生長相關蛋白43（GAP-43）有助于預測神經再生。

　　DPN的治療及嚴重程度

　　隨著對DPN發(fā)生機制（尤其是氧化應激）研究的深入，許多新的治療靶點和針對性新藥不斷出現(xiàn)，但循證醫(yī)學研究顯示，除控制血糖和對癥處理外，目前無其他更有效的治療措施。在對因治療方面，嚴格控制血糖對于預防DPN及延緩其病程仍具有決定意義，開始越早，治療效果越明顯。因為，在長病程的糖尿病患者強化血糖控制并未延緩或降低DPN的發(fā)生發(fā)展。另外，積極控制心血管危險因素，如降壓、調脂、調節(jié)飲食、運動、戒煙和避免酗酒等均可延緩或預防發(fā)生DPN。

　　藥物治療

　　由于缺乏改變疾病進程的藥物，近來研究的注意力主要轉向了改善癥狀方面。美國神經病學會（AAN）和歐洲神經協(xié)會聯(lián)盟（EFNS）推薦普瑞巴林和加巴噴丁作為DPN—線止痛治療藥物，而同為抗驚厥藥的拉莫三嗪、奧卡西平及拉考沙胺均不推薦用于治療DPN。AAN和EFNS還推薦**類藥物（控釋氧可酮、***、***與對乙酰胺基酚復合用于DPN止痛。抗抑郁藥（阿米替林文拉法辛、度洛西?。┖途植客庥盟幬铮ɡ苯匪亍⑾跛岙惿嚼骢婌F劑、利多卡因貼片）也得到一些臨床試驗的支持。

　　一項隨機安慰劑對照研究對比評估阿米替林、度洛西汀和普瑞巴林對NPD臨床癥狀的改善作用，發(fā)現(xiàn)上述3種藥物在鎮(zhèn)痛效應上差異無統(tǒng)計學意義，但普瑞巴林能持續(xù)改善患者的睡眠狀態(tài)，而度洛西汀使患者易喚醒，且總睡眠時間縮短。其他的，如醛糖還原酶抑制劑（雷尼司他、依帕司他）、蛋白酶Cβ抑制劑（LY333531）、抗氧化劑（α-硫辛酸、轉酮醇酶抑制劑苯磷硫胺）、維生素類（甲鈷胺）、酮糖轉移酶活化劑（硫胺素和蒜疏胺素）、L乙酰肉毒堿、奧利索西及Rho激酶抑制劑等均有減輕疼痛評分的研究證據(jù)。特別是α-硫辛酸靜滴300~600mg/d，2~4周，被證實能夠改善神經傳導速度，緩解患者的臨床癥狀。

　　應引起關注的是，糖尿病治療藥物二甲雙胍長期大劑量使用，有可能降低維生素B12而存在潛在的導致神經損害。目前，是否需監(jiān)測維生素B12水平尚存爭議。協(xié)同增效的物，如QQR-333、番茄紅素、GPI-15427、?；撬?、ACEI、生長因子（MCC-257）、BRX-235、C-P、胰島新生相關蛋白、CoQIO及緩激肽B1受體拮抗劑（R954）是新近出現(xiàn)的DPN治療藥物。早期給CoQIO可通過抗氧化應激和降低蛋白酶Cβ3的表達而防止DPN。

　　非藥物治療

　　包括紅外線療法、還動治療、針療法、脊髓**、生物反饋和行為對法、外科減壓好法、鞘內注射巴氯芬、磁場療法及經皮膚神經電**等均顯示一定程度的止痛效果，但尚缺乏足夠的對照性驗證。

　　基因治療

　　在基因治療的研究中發(fā)現(xiàn)，SB-509通過激活VEGF-A表達可保護和**外周神經生長。動物實驗表明，VEGF及VEGF衍生肽通過減少DRG（背根神經元j）的應激相關基因ATF3基因的表達保護神經元。通過質粒DNA（VM202）表達兩種異構體的肝細胞生長因子被證明安全、良好耐受持久減輕痛性DPN患者癥狀及提高生活質量。

　　干細胞治療

　　此外，近年隨著干細胞技術的發(fā)展和完善，干細胞治療DPN也正在探索，值得關注。

　　DPN治療研究的展望

　　1. 新藥研發(fā)

　　著對DPN發(fā)病機制的進一步研究，以及各機制關系的闡明，為研發(fā)更多高特異性，而不艮反應少的藥物提供了基礎。理想的藥物應是能作用于多種機制或對相同通路的多個靶點有效由于許多通路非組織或器官特異所有，故新藥可能帶來不良反應，必須予以重視。

　　2. 現(xiàn)有藥物的聯(lián)合治療

　　大部分隨機對照試驗采用單一藥物治療痛性DPN，這些臨床試驗最終都因明顯的不良反應而限制了藥物劑量的遞增，提示可對作用于痛性DPN的多種發(fā)病機制和從外周感受器到中樞神經系統(tǒng)的痛覺傳導通路不同靶點的不同藥物進行低劑量聯(lián)合用藥。

　　就機制而言，氧化應激仍是糖尿病的重要治療靶點，但治療策略將比以往的單一抗氧化治療更加復雜，采用聯(lián)合治療方案可能更具有優(yōu)勢，如應用黃嘌呤氧化酶或NAPDH氧化酶抑制劑阻止氧化應激的發(fā)展，應用PARP抑制劑阻止氧化應激的下游反應。

　　3. 臨床實驗設計中的其他值得注意的問題

　　應制定能在所有臨床研究中使用的疼痛評分、電生理改變及神經活檢量表，使評判標準統(tǒng)一。臨床研究中應包括干預措施對軀體功能及生活質量的影響，使之成為標準化要求。試驗研究人群的臨床特征亦很重要，因為，早期DPN較終末期患者更易對治療產生反應。此外，還應當對不同治療措施的治療效果與治療費用關系進行研究。

（作者：上海同濟大學附屬東方醫(yī)院神經內科 李穎 李剛 內分泌科 馮波）