自1983年Warren和Marshall首先從慢性活動(dòng)性胃炎患者的胃粘膜活檢的標(biāo)本中分離到幽門螺桿菌以來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)此進(jìn)行了大量的研究。本文試從致病因素和機(jī)制方面探討幽門螺桿菌的消化系統(tǒng)疾病中的作用。

    1 有利于細(xì)菌定居的因素

    1.1 螺旋形及鞭毛螺旋形允許幽門螺桿菌在粘液中游動(dòng)，而不粘附于上皮；鞭毛使其在粘液中有足夠的能動(dòng)性。

    1.2 磷脂酰乙酸胺GM3神經(jīng)節(jié)苷酯及LewisB抗原的特異性依附使幽門螺桿菌選擇性地定植于胃的粘液分泌上皮細(xì)胞。

    幽門螺桿菌可以影響粘膜腺體的結(jié)構(gòu)及功能，增加粘膜的炎癥細(xì)胞數(shù)量，包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，嗜曙紅細(xì)胞和漿細(xì)胞。漿細(xì)胞分泌特異免疫球蛋白G或者SOGA.幽門螺桿菌的不少產(chǎn)物都可以作為炎癥的調(diào)理素：①多形核白細(xì)胞幽門螺桿菌合成和分泌FMLP可以引起PMNL的聚集，fMLP所激活的PMNL可以釋放降解酶和反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物，同時(shí)伴有免疫復(fù)合物和激活和補(bǔ)體。這些分泌的產(chǎn)物可以破壞上皮細(xì)胞的功能和粘液層，這有可能導(dǎo)致胃粘膜屏障的功能喪失；②感染時(shí)單核細(xì)胞可以釋放白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子和自由氧根。此外可以引起明顯的單細(xì)胞及巨噬細(xì)胞氧化爆發(fā)反應(yīng)；③可產(chǎn)生粘附因子可能對(duì)炎性細(xì)胞的趨化移動(dòng)有影響；④可產(chǎn)生一種血小板活化因子。它是一種作用很強(qiáng)的磷脂介質(zhì)在體內(nèi)可以增強(qiáng)血小板聚集，釋放血管活性胺，趨化中性粒細(xì)胞，并且具有強(qiáng)烈的致水腫作用；⑤可產(chǎn)生一種血小板因子，但其具體作用機(jī)制不明；⑥低分子量化學(xué)吸引蛋白吸引中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞，釋放反應(yīng)性的氧類和白細(xì)胞介質(zhì)。

    3 細(xì)胞因子

    3.1 腫瘤壞死因子（DNF）幽門螺桿菌菌體可提取的脂多糖類（LPS）導(dǎo)致腫瘤壞死因子的產(chǎn)生。TNF可引起組織損傷、厭食、蛋白質(zhì)分解、脂類減少、心內(nèi)膜下炎癥、胰島素耐受、急性期蛋白釋放，還可增加腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

    3.2 表皮生長(zhǎng)因子（EGF）幽門螺桿菌在胃癌發(fā)生中起作用。一種解釋是感染間接地的周到胃新生物的形成，其原因可能是胃上皮表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。EGF可促進(jìn)小腸上皮的發(fā)育可直接作用于壁細(xì)胞，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，在有炎癥的竇部粘膜比非炎癥竇部粘膜的增殖區(qū)或其附近。表皮生長(zhǎng)因子的濃度更高。另外，在炎癥粘膜中，EGF的表達(dá)與淋巴細(xì)胞有關(guān)，淋巴細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞毒素的釋放而導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞的表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。

    4 白細(xì)胞介質(zhì)

    4.1 IL-1幽門螺桿菌菌體和提取的LPS導(dǎo)致IL-1的產(chǎn)生。IL-1具有細(xì)胞保護(hù)、抑制胃分泌及胃排空、抑制攝食行為等作用。

    4.2 IL-2R幽門螺桿菌細(xì)胞連同純化的LPS的細(xì)胞中提取的蛋白質(zhì)都?jí)蚧罨瘑魏思?xì)胞，活化后的單核細(xì)胞能在其表面表達(dá)iL-2受體，IL-2表達(dá)的增加，可以促進(jìn)宿主抵御幽門螺桿菌。

    4.3 IL-6取自幽門螺桿菌感染的活動(dòng)性胃炎患者的胃粘膜活檢標(biāo)本的上清液在體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在高水**IL-6.IL-6具有多種生物學(xué)活性，這包括作為第二信號(hào)誘發(fā)CD4+T細(xì)胞分泌IL-2,加速TC細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞終末分化，**B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

    4.4IL-8在合并幽門螺桿菌感染的竇部活檢標(biāo)本中有高濃度的IL-8分泌，IL-8是一種潛在的中性白細(xì)胞趨化性和激活的肽，也是人類中性白細(xì)胞活化肽（NAP-1）。

    5 脂多糖和表面蛋白質(zhì)

    脂多糖可以引起表型的改變、細(xì)胞毒素的產(chǎn)生、氧根的形成，而這些又可引發(fā)人類單核細(xì)胞的激活。幽門螺桿菌表面蛋白質(zhì)，富含尿素毒酶而不含LPS,**幽門螺桿菌表型的、轉(zhuǎn)錄和功能的改變，以適應(yīng)高度活化的單核細(xì)胞。

    6 幽門螺桿菌相關(guān)酶類

    6.1 蛋白酶幽門螺桿菌細(xì)胞外蛋白酶和脂酶，能容易降解粘膜蛋白和脂類，但這些酶類的活性可以被一種胃腸保護(hù)因子sulglycotide所抑制。

    6.2 磷脂酶幽門螺桿菌的溶解物含有磷脂酶，能消化單層磷脂，溶化上皮細(xì)胞膜和粘液層，增加粘膜的溶觖性。

    6.3 尿素酶幽門螺桿菌的尿素酶可產(chǎn)生氨，它對(duì)于真核生物的細(xì)胞有毒性作用。最近的調(diào)查指出，組織培養(yǎng)的空泡形成可能歸因于尿素酶所產(chǎn)生的氨，而不是hP的細(xì)胞毒素。氨的產(chǎn)生使幽門螺桿菌能在胃環(huán)境中生存。此外尿素酶所產(chǎn)生的氨與a-酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酰胺，阻斷三羥酸循環(huán)，從而減少需氧細(xì)胞的ATP合成。

    7 免疫機(jī)制

    關(guān)于幽門螺桿菌感染引起的免疫反應(yīng)已成為目前研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。當(dāng)幽門螺桿菌感染涉及粘膜時(shí)，能引起導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)的免疫反應(yīng)。已有研究認(rèn)為，用抗菌素治療患者合其清除幽門螺桿菌，能阻止某些早期類型的胃癌。

    7.1 淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞，幽門螺桿菌感染時(shí)，B和T淋巴細(xì)胞都出現(xiàn)，但生在T細(xì)胞中，那些產(chǎn)生CD8標(biāo)志物的出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)。淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞可以分泌IGG和IGM.

    7.2 抗體的產(chǎn)生從混合性胃腺癌以及幽門螺桿菌相關(guān)的慢性胃炎患者中分離出兩種單克隆IGM抗體，抗體103/51和105/79抑制腫瘤細(xì)胞的粘附。抗體**胃癌細(xì)胞，促進(jìn)它們的增殖。同時(shí)可能在由胃癌前狀態(tài)演變?yōu)槟[癌中起作用。但這還需要進(jìn)一步的證實(shí)。FORMAN博士和同事得出結(jié)論：與對(duì)照相比，那些隨后發(fā)展為胃癌的患者中存在著較高的特異性幽門螺桿菌IGG,有可能這些抗體的產(chǎn)生起初是由能導(dǎo)致慢性胃炎的細(xì)菌抗原所**。胃癌患者中幽門螺桿菌感染的最好標(biāo)志物可能是IGG.有人發(fā)現(xiàn)央小凹上皮水平正常情況下由PAS陽(yáng)性細(xì)胞特異性定植的位置72.7%幽門螺桿菌陽(yáng)性的慢性淺表性胃炎或者正常胃粘膜中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。

    7.3 HLA-DR幽門螺桿菌感染時(shí)，活化的單核細(xì)胞能在其表面表達(dá)hLA-DR.在體外幽門螺桿菌感染在胃上皮細(xì)胞的表面刺***LA-DR的表達(dá)。HLA-DR表達(dá)可以促進(jìn)有關(guān)的幽門螺桿菌抗原的表達(dá)這是對(duì)hP免疫應(yīng)答中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，隨且產(chǎn)生幽門螺桿菌特異性抗體。

    8 泌酸機(jī)制

    8.1壁細(xì)胞幽門螺桿菌感染時(shí)，壁細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)脂質(zhì)小滴，細(xì)胞內(nèi)水腫和分層體，同時(shí)對(duì)胃泌素的**反應(yīng)減弱。

    8.2胃泌素幽門螺桿菌感染可以干擾胃泌素-鹽酸的內(nèi)環(huán)境恒定。在幽門螺桿菌感染患者中正常胃酸水平似乎并沒(méi)有減少胃泌素的產(chǎn)量。可能是幽門螺桿菌所產(chǎn)生的。氨可以中和G細(xì)胞或生長(zhǎng)抑素分泌細(xì)胞的鄰近環(huán)境；慢性竇部炎癥可以上調(diào)胃泌素產(chǎn)量。細(xì)胞漿中胃泌素MRNA翻譯水平的增加和漿膜中胃泌素釋放的增加可能導(dǎo)致幽門螺桿菌陽(yáng)性患者中的高胃泌素血癥。而胃泌素可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，**胃癌生長(zhǎng)。

    8.3生長(zhǎng)抑素在幽門螺桿菌感染患者中，除竇部D細(xì)胞密度的減少外，D細(xì)胞中生長(zhǎng)抑素的合成抑制也可能使竇部生長(zhǎng)抑素減少，生長(zhǎng)抑素的缺乏可能導(dǎo)致高胃泌素血癥。另外，生長(zhǎng)抑素作為抑制因子不僅可抑制內(nèi)分泌細(xì)胞的激素產(chǎn)生，還可以抑制細(xì)胞增殖的有絲分裂。

    9 粘膜-粘液屏障

    幽門螺桿菌產(chǎn)物連同細(xì)菌的增殖對(duì)胃粘液有溶解作用，可導(dǎo)致胃粘膜表面的粘液凝膠層變薄，粘液顆粒結(jié)構(gòu)異常和分泌方式的改變。部分患者出現(xiàn)腺體的萎縮，另外由于幽門螺桿菌尿素酶分解尿素釋放出氨，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞的更替加速，球形/橢圓形微膠粒的合成受損，因此粘液的生物合成時(shí)間縮短。但這種結(jié)構(gòu)的損害是有限的。因?yàn)榧?xì)胞的更替首先是由幽門螺桿菌感染水平而后由尿素的底物所限制[14].根除幽門螺桿菌后，淺表粘膜的損害和粘液的減少都明顯地減弱[15].

    10 亞硝基化合物的合成

    幽門螺桿菌感染可引起胃酸分泌的減少、胃腔內(nèi)幽門螺桿菌增高，這有利于胃內(nèi)其它細(xì)菌的生長(zhǎng)。這些細(xì)菌可能導(dǎo)致硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閬喯跛猁}，有助于致癌的亞硝酸胺的形成[16].

    11 自由基

    過(guò)氧化氫酶，該酶使幽門螺桿菌在胃粘膜以及吞噬細(xì)胞空泡中生存，免受H2O2的作用[1].幽門螺桿菌組分可以影響氧根代謝的細(xì)胞內(nèi)途徑。過(guò)氧化氫酶可以在這條途徑中充當(dāng)清除劑。超氧化物歧化酶（SOD）幽門螺桿菌感染時(shí)，胃液中銅鋅過(guò)氧化物歧化酶顯著降低，LPO則明顯增高，提示清除自由基能力減低，引起細(xì)胞過(guò)氧化損傷而誘發(fā)癌變。超氧化物及過(guò)氧化物：慢性炎癥細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物和氮的氧化物，可以形成反應(yīng)性的氧類和亞硝酸胺，有致癌作用。維生素C幽門螺桿菌感染患者胃液中維生素C水平是下降的，而維生素C是一種抗氧化劑，能夠阻止胃中亞酸酸胺的形成。

    12 細(xì)胞毒素

    幽門螺桿菌最有意思的特征是所謂的“空泡形成細(xì)胞毒素”.這種87KDA蛋白在65%的幽門螺桿菌菌株中表達(dá)，并且在上皮細(xì)胞中形成空泡。幾乎所有幽門螺桿菌相關(guān)的十二腸潰瘍的患者均有能形成空泡的細(xì)胞毒素的分離菌株。細(xì)胞毒素的蛋白基因是所謂Vaca,已經(jīng)被Cover等克隆。Vaca基因在所有幽門螺桿菌中均有表達(dá)，但是僅有65%分離株中產(chǎn)生活性蛋白。細(xì)胞毒素有可能在胃癌及癌前病變中起作用。細(xì)胞毒素相關(guān)基因A,或者是CAGA是一種127KDA的蛋白。cAGA是空泡形成毒素作用的一種標(biāo)志物，CAGA基因只有在VACA細(xì)胞毒素作用存在的情況下表現(xiàn)，毒素的抗體幾乎在所有十二指腸潰瘍患者中出現(xiàn)。理論上講，CACA抗體的缺乏意味著十二指腸潰瘍不能形成[7].

    13 膽汁酸

    膽汁轉(zhuǎn)流術(shù)后，幽門螺桿菌可在殘胃再定殖。幽門螺桿菌造成的低胃酸使其它細(xì)菌繁殖和膽汁返流（BillrothⅡ式術(shù)后較Ⅰ式為嚴(yán)重）。使殘胃更易發(fā)展為殘胃癌。

    14 細(xì)胞的更替與增殖

    幽門螺桿菌感染可能導(dǎo)致細(xì)胞更替及增殖，在過(guò)增殖狀態(tài)中，內(nèi)生的突變可以促進(jìn)基因的損傷，這種損傷積累最終可以導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)變，根除幽門螺桿菌之后，代表細(xì)胞**的PCNA（增生的細(xì)胞核抗原）標(biāo)記細(xì)胞明顯減少，這種清除后的狀態(tài)非常類似于正常胃粘膜，這也驗(yàn)證了感染后的粘膜處于一種過(guò)增殖狀態(tài)。

    15 細(xì)胞核及染色體

    15.1 細(xì)胞核變化幽門螺桿菌清除后，AgNOR（銀染核仁組成區(qū)）核均數(shù)顯著的下降，而多核細(xì)胞浸潤(rùn)與AgNOR數(shù)呈正相關(guān)，多核細(xì)胞可改變細(xì)胞核DNA氧化反應(yīng)的能力。這在增加胃癌的危險(xiǎn)性中起重要作用。

    15.2 DNA損害幽門螺桿菌代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的多種酶類和毒素造成細(xì)胞DNA損害，繼而招致一些基因抑制物減弱和癌基因表達(dá)，產(chǎn)生內(nèi)源性突變物，通過(guò)**錯(cuò)誤，基因突變致癌。多形核白細(xì)胞可以引起氧化爆發(fā)，從而導(dǎo)致DNA損害。

    15.3 基因改變胃癌、腸化生和不典型增生的各類病變中幽門螺桿菌陽(yáng)性患者中的p21和p53的表達(dá)均明顯高于幽門螺桿菌陰性患者，說(shuō)明幽門螺桿菌感染時(shí)ras-p21和抑癌基因p53突變體的產(chǎn)物可能通過(guò)不同途徑協(xié)同起到致癌作用。幽門螺桿菌感染后易于發(fā)生C-Ha-ras第十二位點(diǎn)突變，提示幽門螺桿菌感染與ras基因活化有關(guān)[21].

    以上從15個(gè)方面探討了幽門螺桿菌在胃腸道良惡性病變中致病因素和機(jī)制，這方面的研究工作，正在深入進(jìn)行，最近又提出幽門螺桿菌與熱休克蛋白、一氧化氮、維生素A等與醇結(jié)合蛋白（RBP）有關(guān)。但是幽門螺桿菌在胃腸道疾病中究竟起多大作用，其直接的致病機(jī)制等還有待于以后的工作中解決。現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展有望為這些問(wèn)題的解決開辟一條新的途徑。