幽門螺桿菌在世界范圍感染率高達50%左右，我國不同地區(qū)、不同民族人群胃內幽門螺桿菌檢出率為30%-80%,幽門螺桿菌感染年復發(fā)率在發(fā)達國家約為3%,在發(fā)展中國家高于10%.幽門螺桿菌是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病因素，與胃癌及MALT淋巴瘤的發(fā)生密切相關。另外，幽門螺桿菌還參與缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等胃腸道外疾病的發(fā)生。自1982年Marshall與Warren發(fā)現(xiàn)llp并證實幽門螺桿菌致病性以來，近20多年來人們一直在尋找高效、安全、服用方便、價廉的根除幽門螺桿菌的治療方案。國內外研究者對幽門螺桿菌感染的治療方案作了多方位的探索：包括抗生素根除療法、微生態(tài)療法、中藥治療、免疫防止：現(xiàn)就近年幽門螺桿菌感染治療研究進展作一簡要綜述。

    一、幽門螺桿菌感染治療的適應癥

    幽門螺桿菌感染治療首先需確定根除治療的適應癥，幽門螺桿菌感染治療的適應癥，國內外都有各自的制定標準。歐洲幽門螺桿菌學組分別于1997年、2000年及2005年發(fā)布了MaastrichtI、MaastrichtII及MaastrichtlII共識。MaastrichtlII共識中對下列患者推薦根除幽門螺桿菌：①胃十二指腸疾病，如消化性潰瘍、低度惡性胃黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤；②萎縮性胃炎；③胃癌患者的一級親屬；④原因不明的缺鐵性貧血；⑤慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜（1TP）。排除其他病因的兒童復發(fā)性腹痛可實施幽門螺桿菌“檢測和治療”策略。根除幽門螺桿菌感染：①不引起胃食管反流病（GERD）或加劇GERD;②服用非甾體類抗炎藥（NSAID）且無潰瘍病史者可預防消化性潰瘍。長期服用NSAID者，根除Bp預防潰瘍復發(fā)的療效不如質子泵抑制劑（PP0治療。我國幽門螺桿菌學組分別于1999年、2003年及2007年發(fā)布了海南、桐城及廬山共識。在2007年廬山會議上我國幽門螺桿菌學組就幽門螺桿菌感染若干問題的處理達成新的共識，幽門螺桿菌感染治療的適應癥，分為1.必須治療：①消化性潰瘍；②早期胃癌術后；⑧胃MALT淋巴瘤；④慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛。2.支持治療：①慢性胃炎伴消化不良癥狀；②計劃長期使用NASID;③胃癌家族史；④不明原因缺鐵性貧血；⑤特發(fā)性血小板減少性紫癲（1TP）；⑥其他幽門螺桿菌相關胃病（如淋巴細胞性胃炎、胃增生**肉、M6n6trier?。?；⑦個人要求治療。而對于“個人要求治療”,年齡<45歲，無報警癥狀者，支持根除幽門螺桿菌；年齡=45歲或有報警癥狀者則不予支持，需先行內鏡檢查。

    2007年廬山共識將GERD從幽門螺桿菌根除適應癥中刪除，因為根除幽門螺桿菌并不是為了治療GERD,所以將GERD列入根除幽門螺桿菌適應癥中不符合邏輯。至于幽門螺桿菌感染與GERD之間的關系，在Masstricht-3共識中提到幽門螺桿菌感染率與GERD的某些方面呈負相關，其機制尚未明確，但根除幽門螺桿菌不會影響GERD患者PPI治療的效果，對于需要長期PPI維持治療的幽門螺桿菌陽性GERD患者，應接受根除幽門螺桿菌治療。

    對于合并幽門螺桿菌感染的消化不良患者是否需進行幽門螺桿菌根除治療目前仍有爭議。一些學者認為根除幽門螺桿菌治療在改善FD患者消化不良癥狀中并不起主要作用；但也有不少相反報道認為根除幽門螺桿菌治療能使部分合并幽門螺桿菌感染的FD病人消化不良癥狀得到緩解，生活質量評分明顯改善。近期德國一項對800名FD患者進行的研究結果顯示，幽門螺桿菌感染是引起部分FD患者消化不良癥狀的病因，根除幽門螺桿菌治療可使這些患者的消化不良癥狀獲得永久的改善。動物模型研究顯示，慢性幽門螺桿菌感染可誘發(fā)胃神經(jīng)功能和形態(tài)改變，這為幽門螺桿菌感染導致胃運動和感覺功能改變提供了病理生理基礎。有研究顯示活動性幽門螺桿菌感染FD病人胃粘膜組織學檢查幾乎均有不同程度的慢性活動性胃炎，根除幽門螺桿菌可使絕大多數(shù)病人胃粘膜炎癥消退，并降低胃癌前期病變發(fā)展成胃癌的危險性。

    二、幽門螺桿菌感染治療方案

    實施幽門螺桿菌感染根除治療時，應選擇根除率高的幽門螺桿菌治療方案，一個理想的幽門螺桿菌治療方案應該包括：①幽門螺桿菌感染根除率=90%;②潰瘍愈合迅速，癥狀消失快；③病人依從性好；④不產生耐藥性；⑤療程短，治療簡便；⑥價格便宜。實際上，任何一個治療方案都很難同時達到以上標準?，F(xiàn)在幾乎沒有單一藥物對根除幽門螺桿菌是有效的，也沒有一個方案能使幽門螺桿菌根除率達到100%.

    20世紀90年代中期提出的質子泵抑制劑（PPi）加克拉霉素，再加阿莫西林或甲硝唑的以“PPI為基礎，含克拉霉素三聯(lián)療法”,由于根除率高，不良反應少，服用方便，被推薦為根除幽門螺桿菌感染的一線首選治療方案。包括中國在內的多數(shù)臨床研究亦報道，該療法按ITT分析幽門螺桿菌根除率>80%,多高達90%或以上。2005年由歐洲幽門螺桿菌研究小組制定的MaastrichtⅢ共識報告仍推薦該療法為一線首選治療方案。但是附加了一些條件，主要包括：①當?shù)赜拈T螺桿菌對克拉霉素耐藥率的閾值為15%——20%,如超過此閾值則不宜使用該方案或在使用前必須行藥敏檢測：②當?shù)赜拈T螺桿菌對甲硝唑耐藥率低于40%時，PPI+克拉霉素+甲硝唑方案的療效優(yōu)于PPI+克拉霉素+阿莫西林方案；③該方案14d療程優(yōu)于10d療程，而10d療程優(yōu)于了d療程，但某些地區(qū)可能7d療程已足夠；④PPI+BMT（鉍劑、甲硝唑、四環(huán)素）的四聯(lián)療法可作為上述PPI三聯(lián)療法的替代療法。這是一份具有國際影響的共識報告，如何看待該共識的推薦，并結合我國的實際情況，將是制定我國新的幽門螺桿菌感染治療共識意見的基礎。

    2003年10月在安徽桐城召開的幽門螺桿菌感染處理中若干問題的共識會議中推薦的幽門螺桿菌根除的第一線治療方案是質子泵抑制劑（PPl）/雷尼替丁枸櫞酸鉍（RBC）+兩種抗生素，其中抗生素主要包括阿莫西林（A）、克拉霉素（C）、甲硝唑（M）、四環(huán)素（T）及呋喃唑酮（F）等，而PPI/RBC+A+C的方案被推薦為首選的治療方案。對一線治療失敗的患者，進入二線治療，二線方案主要包括PPI+鉍劑（B）+兩種抗生素的四聯(lián)療法，二線治療中的抗生素建議主要采用M、T和F等。2007年廬山共識會議對幽門螺桿菌根除治療方案進行了修改和補充，PPI三聯(lián)7d療法仍為首選（PPI+兩種抗生素）一線治療方案，甲硝唑耐藥率=40%時，首先考慮PPI+M+C/A;克拉霉素耐藥率=15%——20%時，首先考慮PPI+C+A/M;RBC三聯(lián)療法（RBC+兩種抗生素）仍可作為一線治療方案。我院臨床研究對250例幽門螺桿菌陽性的慢性胃炎或消化性潰瘍的初治病人，隨機分為治療組（低劑量克拉霉素組）和對照組（標準三聯(lián)組）。治療組予埃索美拉唑（20mg）+克拉霉素（0.25g）+阿莫西林（1.0g），2次/日；對照組予埃索美拉唑（20mg）+克拉霉素（0.5g）+阿莫西林（1.0g），2次/日，療程均為7天。結果顯示按ITT和PP分析，低劑量克拉霉素組幽門螺桿菌總根除率分別為68.25%和74.78%,對照組分別為70.96%和79.28%,兩組療效相似，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

    幽門螺桿菌對抗生素的耐藥是導致治療失敗的主要原因，近年來甲硝唑和克拉霉素耐藥率的逐年增加，2005年我國對十九個省市流行病學調查顯示甲硝唑的耐藥率為50%-100%,平均75.6%,克拉霉素耐藥率為0-40%,平均27.6%,耐藥率的上升導致同樣的治療方案隨著時間的推移，其幽門螺桿菌根除率越來越低，很難達到一個理想的幽門螺桿菌根除率，而復治者比初治者幽門螺桿菌根除率明顯降低。說明幽門螺桿菌治療中最大的難題是幽門螺桿菌對抗生素的耐藥性。PPI和鉍劑均可在一定程度上克服幽門螺桿菌—的原發(fā)耐藥和避免繼發(fā)耐藥的產生，因此在各國和各地區(qū)的幽門螺桿菌共識中均將PPI合并鉍劑的四聯(lián)療法作為二線或者補救療法，但目前也有一些學者建議將四聯(lián)療法作為一線療法。

    補救治療是近年幽門螺桿菌治療研究中的熱點之一，在廬山共識意見中，四聯(lián)療法（PPI+鉍劑+兩種抗生素）仍為首選。對多種抗生素耐藥的幽門螺桿菌感染者應該采用其他治療方案，如采用新的PPI（泮托拉唑或雷貝拉唑等），選用其他抗生素（如呋喃唑酮、左氧氟沙星等）。幽門螺桿菌對呋喃唑酮的耐藥率較低，其應用目前已受到國內外重視。呋喃唑酮200mg,每日2次方案的幽門螺桿菌根除率明顯高于采用呋喃唑酮100mg,每日2次的方案。根除方案中采用RBC治療，不但可以提高幽門螺桿菌根除率，而且也有可能降低幽門螺桿菌對抗生素的耐藥性。最近Graham的一項研究結果顯示在四聯(lián)療法中，采用雷貝拉唑10mg+甲硝唑250mg+四環(huán)素250mg+堿式水楊酸鉍治療幽門螺桿菌陽性患者，并將服藥時間由早、晚各1次改為中午和晚上各1次，連續(xù)服藥14天，幽門螺桿菌根除率為92.3%.其中對甲硝唑敏感和耐藥的幽門螺桿菌菌株根除率分別為96.2%和83.3%.我院臨床研究收集自2007年6月——2009年3月經(jīng)幽門螺桿菌一線治療根除失敗的慢性胃炎或消化性潰瘍門診患者86例，采用LFBL補救方案（左氧氟沙星0.5gQd,呋喃唑酮0.1gBid,枸櫞酸鉍鉀220mgBid,蘭索拉唑30mgBid），療程7天。結果按ITT和PP分析，幽門螺桿菌根除率分別為80.2%和86.3%.幽門螺桿菌對多種抗生素發(fā)生耐藥的問題日益嚴重，導致幽門螺桿菌治療失敗的增加，如何解決這一問題還有待于研究者們更多及更深入的研究。

    選擇補救治療幽門螺桿菌的原則：①根據(jù)首次幽門螺桿菌治療方案選擇補救治療方案：補救治療方案的選擇取決于幽門螺桿菌首次治療時所選用的藥物，在補救治療中應盡量避免選用已在首次治療中應用過的藥物。如幽門螺桿菌首次治療應用PPI、阿莫西林、克拉霉素治療失敗，補救治療可選用含PPI、RBC的四聯(lián)療法；如首次治療應用PPI、阿莫西林、甲硝唑治療失敗，補救治療可以選擇PPI、阿莫西林、克拉霉素的三聯(lián)療法。由于幽門螺桿菌容易對甲硝唑和克拉霉素產生繼發(fā)性耐藥，因此不提倡在首次治療時合用這兩種抗生素，這樣如果在補救治療時選用甲硝唑將會獲得更好的療效。在選用四環(huán)素治療時，建議不要與阿莫西林合用，臨床研究提示，在這兩種抗生素合用時，無論是選擇PPI或者RBC都將獲得較低的幽門螺桿菌根除率（20%一35%）。②避免使用對幽門螺桿菌耐藥的抗生素：在補救治療時應當盡量避免使用對幽門螺桿菌耐藥的抗生素，如果兩次治療失敗，應在再次治療前進行藥物敏感試驗，以選擇敏感藥物治療。目前在發(fā)展中國家由于通常存在較高水平的甲硝唑耐藥率，而全球幽門螺桿菌對呋喃唑酮的耐藥率均較低，在補救治療時可以考慮選用呋喃唑酮代替甲硝唑。由于克拉霉素耐藥會明顯影響一線治療的效果，因此在補救治療時如果需要應用克拉霉素，最好在治療前進行藥物敏感試驗，確認其敏感性。③選擇能夠克服幽門螺桿菌耐藥性的藥物：鉍劑能夠提高幽門螺桿菌的根除率，因此提倡在補救治療中選擇含有鉍劑的四聯(lián)療法。含雷尼替丁枸櫞酸鉍（ranitidine bismuth citrateRBC）的療法，可以明顯提高對HP耐藥菌株的根除率，所以在補救治療時可以選用含鉍劑或RBC的四聯(lián)療法。④提高患者的依從性：告知患者治療的重要性，選擇副作用較小的藥物治療，降低治療費用，均有利于提高患者的依從性。

    三、幽門螺桿菌感染的新治療方案

    1 序貫療法：6個直接比較序貫療法（PPI+阿莫西林5d療程，繼PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑5d療程）與傳統(tǒng)PPI三聯(lián)（PPI+克拉霉素+阿莫西林）療法根除率的薈萃分析顯示，前者的療效顯著優(yōu)于后者（1TT:90.5%對77.3%），序貫療法可評級為B（良）。然而，有關序貫療法的研究主要在南歐進行，其推廣應用價值尚有待證實。

    2 以PPI三聯(lián)為基礎的四聯(lián)療法：直接將PPI、克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑4種藥物聯(lián)合應用，亦能取得與序貫療法相同的效果，其后有研究重復該結果，但有關研究報道目前尚不多。

    3 PPI+BMT四聯(lián)療法作為一線治療方案：其高根除率已為大量研究所證實，該療法被MaastrichtⅢ推薦為一線替代方案。然而，患者的耐受性和服藥依從性限制了該療法的應用。

    4 用喹諾酮類藥物（左氧氟沙星或莫西沙星）代替克拉霉素的PPI三聯(lián)療法：一項薈萃分析表明PPI+左氧氟沙星+阿莫西林或甲硝唑的三聯(lián)療效作為補救治療，優(yōu)于PPI+BMT四聯(lián)療法（RR=1.18,95%CI-1.08——1.29）。但幽門螺桿菌對喹諾酮類藥物原發(fā)性耐藥性調查和繼發(fā)耐藥研究尚未廣泛進行，該療法是否可作為一線治療尚有待進一步研究。

    5 含呋喃唑酮的治療方案：我國對含呋喃唑酮的治療方案進行了不少研究，其中比較嚴格的大樣本研究顯示，PPI+呋喃唑酮+阿莫西林根除率為85.8%（1TT）。進一步研究含呋喃唑酮方案的最佳組成、劑量、療程實屬必要，嚴重不良反應的發(fā)生情況亦有待澄清。

    四、幽門螺桿菌感染的非抗生素治療

    抗生素治療幽門螺桿菌感染雖具有積極的臨床意義，但也存在不足：①不良反應；②耐藥株產生；③費用高；④療程長，患者依從性差；⑤療效欠穩(wěn)定等。其中耐藥菌株的產生是目前抗生素應用中的突出問題，不但耐藥菌比例逐年上升，而且出現(xiàn)了大量同時對3-4種抗生素耐藥的菌株，采用多種抗生素聯(lián)合治療仍難以達到理想療效。最近幾年根除幽門螺桿菌非抗生素治療的研究逐漸增多，包括益生菌制劑和抗氧化劑，中草藥、植物和植物提取成分等。

    1.幽門螺桿菌感染的非抗生素治療：益生菌和益生原治療

    目前認為益生菌和益生原治療是最有希望的新型根除幽門螺桿菌的藥物。乳酸桿菌是胃內主要微生物，是最具代表性的益生菌。在單獨應用乳酸桿菌的報道中，只有少數(shù)報道其能夠減少幽門螺桿菌定植，但實驗規(guī)模小且缺乏相應的對照。也沒有數(shù)據(jù)表明單獨使用乳酸桿菌可有效治療幽門螺桿菌感染。且在合用益生菌的實驗中，有報道應用蘭索拉唑、克拉霉素、阿莫西林的7天療法中加用乳酸桿菌能將幽門螺桿菌根除率由78%提高至91%（p<0.05）。雖然目前關于益生菌和益生原用于根除幽門螺桿菌治療的臨床研究報道不多，但由于其很好的臨床安全性，特別是在抗生素耐藥的情況下，起到提高根除率、平衡腸道正常菌群、降低抗生素的副作用，因此開發(fā)更有效的微生態(tài)制劑將為幽門螺桿菌感染的治療帶來更廣闊的前景。

    2.幽門螺桿菌感染的非抗生素治療：中西醫(yī)結合治療

    目前國內外有研究報道，中藥及中西藥結合療法不僅能改善幽門螺桿菌相關胃病的臨床癥狀和西藥的副作用，也能更有效地根除幽門螺桿菌。經(jīng)過中、日等國的專家研究，已經(jīng)篩選出一些具有殺滅或抑制幽門螺桿菌的中草藥及組方。如黃連、黃芪、大黃、黃柏、桂枝、地丁、土茯苓、烏梅、山楂、連翹、白芍、當歸、三七、五味子等均有不同程度的抗幽門螺桿菌作用，其中一些具有高度抑菌作用，但單味藥物的抑菌率均較低。臨床常用方劑治療幽門螺桿菌感染，獲得了較高的根除率。黎漢光等用枳術九加味治療幽門螺桿菌陽性的十二指腸潰瘍，對照組口服奧美拉唑、甲硝唑、阿莫西林。結果中藥組幽門螺桿菌根除率91.6%,對照組為90%,兩組療效無顯著性差異。金濤報道愈潰合劑和蘭索拉唑、甲硝唑、阿莫西林三聯(lián)療法比較，根除率分別為86%、S3.3%,兩組療效相似。然而，幽門螺桿菌感染的中醫(yī)治療還存在許多問題亟待解決，目前多為臨床療效觀察且病例數(shù)較少，缺乏嚴格的科研設計及診療標準，缺乏大樣本病例的前瞻性研究。在臨床療效觀察的同時注意建立實用且符合中醫(yī)證型的幽門螺桿菌感染動物模型，過去所進行的體外抑菌試驗或臨床療效觀察雖已做了不少工作，但體內實驗結果受多方面因素影響，且中草藥在體內到達靶器官起作用還受多因素影響，中草藥的體外抑菌作用并不等于體內的抑菌效應。此外，目前研究多注重在幽門螺桿菌陰轉和病理形態(tài)的改善方面，而從Bp本身改變方面研究較少。

    3.幽門螺桿菌感染的非抗生素治療：植物及提取物

    早在1996年就有報道大蒜素和辣椒素體外有殺菌作用。然而在其后的蒙古沙鼠和人體內的試驗中，應用大蒜素和辣椒素對根除hp沒有影響。2000年Nir等對15名患者每人每日口服肉桂提取物80mg,連續(xù)4周，與服用安慰劑的人群對比，結果發(fā)現(xiàn)與體外實驗不同的是，在體內肉桂并沒有相應的殺滅幽門螺桿菌作用，其他的植物及提取物也得到了類似的結果。而羅萍通過大蒜、魚腥草、吳茱萸、云南普洱茶、薄荷對幽門螺桿菌的體外抑菌和體內動物實驗發(fā)現(xiàn)，紫皮獨頭大蒜、魚腥草、吳茱萸有較強的抑菌作用，三藥物的聯(lián)合幽門螺桿菌根除率83.3%,明顯優(yōu)于單劑療效，并有助于減少耐藥發(fā)生；普洱茶水煎劑抑制幽門螺桿菌的作用較弱，薄荷水煎劑則無抑菌作用。一些體外實驗顯示乳香膠、黃連素等也有不同程度的抑菌作用。在體外很多植物及提取物對幽門螺桿菌有殺滅作用，但人體內實驗鮮有支持者。

    4.幽門螺桿菌感染的非抗生素治療：乳鐵蛋白

    乳鐵蛋白（Lactoferrin,LF）是一種具有多種生物學功能的蛋白質，其不僅參與鐵的轉運，而且還具有廣譜抗菌、抗氧化、抗癌、免疫調節(jié)等功能。最近研究表明LF無論在體外還是在體內均具有顯著的抗幽門螺桿菌活性。DiMario等進行了一項多中心前瞻性研究，結果顯示在以埃索美拉唑三聯(lián)治療方案基礎上同時予牛LF200mg2次/d,連續(xù)7天治療np感染患者，可有效提高三聯(lián)療法的根除率。但亦有結果相反的報道。Zullo等的隨機多中心研究對133例非潰瘍性消化不良患者中觀察了LF對埃索美拉唑、克拉霉素、阿莫西林三聯(lián)療法根除效果的影響。結果顯示三聯(lián)療法按ITT分析和PP分析根除率分別為53/68（77.9%）和53/66（80.3%）；而三聯(lián)療法加LF組的根除率分別為50/68（76.9）和50/64（78.1%），驗，并作幽門螺桿菌耐藥性分析，從而制定更有效的幽門螺桿菌根除治療方案。

    五、幽門螺桿菌疫苗研究現(xiàn)狀

    幽門螺桿菌疫苗被認為是在全球范圍內預防和治療幽門螺桿菌感染最有前景的方法，HP疫苗研制已成為全球研究熱點，美國（疫苗優(yōu)先發(fā)展研究委員會）已將其列為21世紀疫苗優(yōu)先發(fā)展II類項目。

    目前針對幽門螺桿菌研究最多的疫苗有：幽門螺桿菌全菌體滅活疫苗、核酸疫苗、聯(lián)合疫苗、亞單位疫苗?？捎糜谘邪l(fā)疫苗的幽門螺桿菌菌體成分主要有尿素酶、熱休克蛋白、空泡毒素和細胞毒素相關蛋白A、過氧化氫酶、黏附素、中性粒細胞激活蛋白、脂多糖或其提取物類脂A等，第三軍醫(yī)大學已成功研制了口服重組的幽門螺桿菌疫苗，并進行了預防感染效果的系列定期觀察和檢測。結果顯示疫苗安：全性良好，特異性抗體陽性率為85%,預防幽門螺桿菌感染的保護率為72%.該疫苗成；為國際上首個完成Ⅲ期臨床試驗的幽門螺桿菌疫苗。但是將幽門螺桿菌疫苗成功地應用于人群：預防或臨床治療還需要解決以下幾個問題：①進一步闡明人體幽門螺桿菌感染后的免疫應答及疫苗免疫保護機制，為疫苗的設計及免疫策略提供依據(jù)；②選擇更為有效的抗原或復合抗原制備疫苗或研制更完善的核酸疫苗；③研究制備更安全的佐劑、疫苗運載釋放系統(tǒng)及有效的免疫接種方案；④建立更能客觀評價疫苗效果的模型；⑤經(jīng)臨床證實疫苗具有明確的預防或治療作用。

    綜上所述，幽門螺桿菌感染的治療仍然是目前研究的熱點和難點。幽門螺桿菌感染及耐藥在世界范圍內呈現(xiàn)上升趨勢，臨床醫(yī)師應嚴格掌握幽門螺桿菌根除的適應癥，選擇合適、有效的治療方案；同時積極研制幽門螺桿菌疫苗、開發(fā)幽門螺桿菌治療新藥，以降低幽門螺桿菌感染率及減少其耐藥將是今后的工作重點。