以藥粉吸入器輔助給藥的長(zhǎng)效抗膽堿能藥物噻托溴銨粉劑自2002年注冊(cè)之后就一直廣泛用于治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。原因很簡(jiǎn)單，在此之前的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）都得出了一致的結(jié)論：噻托溴銨能夠改善慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能、提高運(yùn)動(dòng)耐力、提高生活質(zhì)量、并降低急性加重頻次。這些研究結(jié)果得到多中心大規(guī)模的UPLIFT研究證實(shí)之后，所有相關(guān)的指南或者專家共識(shí)包括2013版GOLD都一致推薦將噻托溴銨列為治療慢性阻塞性肺疾病的一線用藥。
 

    本文將結(jié)合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病副作用的研究歷程談?wù)勗诤粑t(yī)學(xué)領(lǐng)域享受科學(xué)之美。

    隨著抗膽堿能藥物在慢性阻塞性肺疾病治療中的廣泛應(yīng)用，人們開始關(guān)注其與心臟事件及死亡率增加與否相關(guān)的副作用。這類藥物增加中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)最早由思力華的生產(chǎn)廠商德國(guó)勃林格??殷格翰公司于2007年向美國(guó)FDA提交報(bào)告的。這份基于29項(xiàng)RCT結(jié)果的分析與其他類似關(guān)于藥物副作用的匯總報(bào)告一樣，看重的是發(fā)生不良事件的整體趨勢(shì)，無(wú)法以多種關(guān)于安全性的觀察指標(biāo)作出校正。

    2008年，一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究報(bào)道了不管是噻托溴銨還是短效抗膽堿能藥物異丙托溴銨均能增加因心血管疾病、心肌梗塞、以及中風(fēng)而導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)。同年，Singh等在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）發(fā)表了一篇基于17項(xiàng)RCT（n=13,645）的Meta分析論文，指出和對(duì)照組相比較，吸入抗膽堿能藥物（噻托溴銨或異丙托溴銨）顯著增加心血管事件（包括因心血管疾病導(dǎo)致的死亡、心肌梗塞、及中風(fēng)）的風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）為1.60（95%CI1.22–2.10）。該文還進(jìn)一步報(bào)道，吸入抗膽堿能藥物能增加心肌梗塞（RR1.52，95%CI1.04–2.22）、心血管相關(guān)死亡（RR1.92，95%CI1.23–3.00）的風(fēng)險(xiǎn)，但不增加中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)（RR1.46，95%CI0.81–2.62）?？梢赃@么說(shuō)，這篇Meta論文將噻托溴銨是否導(dǎo)致心血管事件以及死亡率增加的爭(zhēng)論推向了一個(gè)**。

    UPLIFT研究得到的關(guān)于噻托溴銨副作用的結(jié)果與上述結(jié)論完全不一樣。該研究顯示，思力華并沒有增加心肌梗塞的發(fā)病率（RR0.73，95%CI0.53–1.00），也沒有增加心血管疾病相關(guān)死亡率或者全因死亡率，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.89，（95%CI0.79–1.02)）。應(yīng)該承認(rèn)，UPLIFT研究是在慢性阻塞性肺疾病領(lǐng)域乃至在整個(gè)呼吸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都屬于具有里程碑意義的高質(zhì)量的臨床研究。在為期4年研究過(guò)程中，患者的死亡資料，包括脫離研究的那部分患者的重要數(shù)據(jù)都以前瞻性方法收集齊全，而且死亡原因由***的委員會(huì)裁定。

    由于UPLIFT研究和Singh等的Meta分析結(jié)果大相徑庭，美國(guó)FDA于2009年11月19日組織召開了一次專家會(huì)議，會(huì)議專門討論噻托溴銨的安全性。12名與會(huì)專家認(rèn)為Singh等的Meta論文中的分析方法存在明顯的缺陷，正是這些缺陷導(dǎo)致兩個(gè)研究的結(jié)論不一致。這些缺陷包括：只有那些報(bào)道心血管事件的RCT才會(huì)被納入meta分析、缺乏對(duì)隨訪時(shí)間的評(píng)估、治療組和安慰劑對(duì)照組之間的患者脫失率不平衡、缺乏脫離研究者的不良事件資料、將長(zhǎng)效和短效抗膽堿能藥物的資料合并為一組等等。

    另一方面，UPLIFT研究雖然很優(yōu)秀，但也不是一點(diǎn)問(wèn)題都沒有。譬如說(shuō)，存在某些合并癥如中重度腎功能損害、近期心肌梗塞病史、心律失常、以及心力衰竭的患者被排除在研究之外。所有這些情況都是慢性阻塞性肺疾病患者的常見合并癥，而且都是心血管事件再次發(fā)生甚至死亡的高危因素。

    經(jīng)過(guò)討論，專家們最終投票決定采信UPLIFT研究的結(jié)論：噻托溴銨不增加心血管事件及其相關(guān)的死亡率。

    勃林格??殷格翰公司后來(lái)又推出了噻托溴銨的另外一種經(jīng)軟霧化裝置吸入的液體制劑（商品名：Respimat；中文：能倍樂(lè)）。在指南推薦使用能倍樂(lè)治療慢性阻塞性肺疾病之前，Singh等又在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表了另外一篇Meta分析論文。該Meta分析納入了5項(xiàng)觀察能倍樂(lè)治療慢性阻塞性肺疾病的RCT。分析結(jié)果顯示，能倍樂(lè)能大大增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)：與安慰劑相比，其RR為1.52（95%CI1.06–2.16）。也就是說(shuō)，慢性阻塞性肺疾病患者吸入能倍樂(lè)治療可以導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加52%。同樣重要的是，能倍樂(lè)增加全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)成劑量相關(guān)性，每天吸入5μg和10μg的能倍樂(lè)所導(dǎo)致的RR分別為1.46（95%CI1.01–2.10）和2.15（95%CI1.03–4.51）。

    基于上述Meta分析結(jié)果，Beasley等5名來(lái)自新西蘭、英國(guó)和美國(guó)的學(xué)者一年之后在BMJ上發(fā)表文章，呼吁全球封殺能倍樂(lè)。至此，以能倍樂(lè)治療慢性阻塞性肺疾病的推廣計(jì)劃一時(shí)宣告落敗。

    封殺歸封殺，人們對(duì)于噻托溴銨安全性的關(guān)注從來(lái)沒有停止過(guò)。來(lái)自歐洲的一組作者回顧性分析了11,287例吸入思力華或能倍樂(lè)的慢性阻塞性肺疾病患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)496例的死亡與噻托溴銨的使用密切相關(guān)。能倍樂(lè)導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加將近30%（HR1.27，95%CI1.03–1.57），其中與心血管或腦血管事件直接相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加尤為明顯（HR1.56，95%CI1.08–2.25）。

    曾經(jīng)帶頭主張封殺能倍樂(lè)的Beasley在一場(chǎng)辯論中一開始就強(qiáng)調(diào)基于RCT的系統(tǒng)回顧和Meta分析結(jié)果是評(píng)估治療裨益/風(fēng)險(xiǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。既然已有3篇Meta分析論文得出不利于能倍樂(lè)的結(jié)論，他堅(jiān)持認(rèn)為能倍樂(lè)不應(yīng)該用于治療慢性阻塞性肺疾病患者。來(lái)自南非開普敦大學(xué)的Bateman則完全不能接受Beasley的觀點(diǎn)。他首先認(rèn)為思力華的使用實(shí)際上標(biāo)志著慢性阻塞性肺疾病管理進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代，思力華帶給患者無(wú)可爭(zhēng)辯的臨床裨益使得思力華在慢性阻塞性肺疾病治療藥物市場(chǎng)處于事實(shí)上的龍頭地位]。

    Bateman針鋒相對(duì)地指出：首先，目前meta分析論文的數(shù)量過(guò)于泛濫，其中一些論文僅僅匯集藥物副作用的風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)，不可避免會(huì)出現(xiàn)偏頗，簡(jiǎn)單依靠這些粗糙的結(jié)論就言之鑿鑿地呼吁封殺一種藥物，顯然不是嚴(yán)肅的態(tài)度。其次，同樣是噻托溴銨，為何5μg或10μg的能倍樂(lè)的毒性就明顯大于18μg的思力華？這在理論上是站不住腳的。再次，旨在全面評(píng)估能倍樂(lè)安全性的TIOSPIR研究已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果即將發(fā)表，人們應(yīng)該再耐心一會(huì)兒，等待TIOSPIR研究的結(jié)果出來(lái)之后再采取行動(dòng)也不遲。

    2013年10月17日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了TIOSPIR研究的結(jié)果。在這項(xiàng)多中心隨機(jī)、雙盲、平行設(shè)計(jì)的大型RCT研究中，17,135例慢性阻塞性肺疾病患者被隨機(jī)分成3組：一組每天吸入能倍樂(lè)2.5μg、一組吸入能倍樂(lè)5μg、一組吸入思力華18μg。結(jié)果表明，與思力華相比較，大小劑量的能倍樂(lè)均不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，HR分別為0.96（95%CI0.84–1.09）和1.00（95%CI,0.87–1.14）；此外，大劑量的能倍樂(lè)亦不增加首次急性加重的風(fēng)險(xiǎn)（HR0.98，95%CI,0.93–1.03）。也就是說(shuō)，TIOSPIR研究的結(jié)論非常簡(jiǎn)單：能倍樂(lè)無(wú)論是吸入大劑量（5μg）還是小劑量（2.5μg）其安全性與吸入18μg的思力華都一個(gè)樣。既然思力華是安全的，那么能倍樂(lè)也是安全的。

    正如Jenkins隨TIOSPIR研究在同期雜志發(fā)表的社論中所言，TIOSPIR研究的科研設(shè)計(jì)是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹?shí)施過(guò)程是審慎的、隨訪是認(rèn)真的、患者的納入標(biāo)準(zhǔn)是恰當(dāng)?shù)?，這樣高質(zhì)量的臨床研究結(jié)果必將幫助那些原先因?yàn)閾?dān)心副作用而對(duì)能倍樂(lè)心存疑慮的醫(yī)生和患者迅速恢復(fù)信心?？梢灶A(yù)見，能倍樂(lè)將很快重回COPD的治療策略。

    那么，我們從上述關(guān)于噻托溴銨是否增加心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)的爭(zhēng)論，以及由此而引發(fā)的系列臨床研究過(guò)程得到什么樣的啟示呢？

    首先，我們必須明白學(xué)術(shù)問(wèn)題是需要爭(zhēng)論的，爭(zhēng)論是需要提供證據(jù)的，來(lái)自多中心大樣本的RCT研究結(jié)果永遠(yuǎn)是最高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。專家的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)固然很重要，但再重要也不能成為對(duì)抗他人觀點(diǎn)的依據(jù)，即使是那些由多名權(quán)威專家經(jīng)過(guò)討論而達(dá)成的一致意見也不足以盲目采信。

    其次，我們?cè)谂R床實(shí)際工作需要密切觀察，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，提出問(wèn)題，然后通過(guò)規(guī)范的RCT取得合乎科學(xué)原理的結(jié)論來(lái)回答心中的疑惑。如果來(lái)自同一類型的RCT樣本數(shù)有限，可以進(jìn)行Meta分析，此時(shí)需要主要到這些匯總分析的過(guò)程和結(jié)果存在固有的缺陷。

    第三，我們?cè)趯?shí)際醫(yī)療工作要轉(zhuǎn)變觀念，注重完善的科研設(shè)計(jì)，在取得患者書面知情同意書之后通過(guò)前瞻性的方式收集資料，在統(tǒng)計(jì)學(xué)家的幫助下分析和整理所獲得的數(shù)據(jù)，最終凝練出科學(xué)結(jié)論。這樣，我們的診療過(guò)程一定可以成為高質(zhì)量的臨床研究課題。

    第四，醫(yī)療和科研從來(lái)就不是對(duì)立的，日常工作本來(lái)就可以成為規(guī)范臨床研究的一部分，而臨床研究則應(yīng)該能夠解決實(shí)際問(wèn)題。那樣，在幫助患者從研究工作中直接或間接受益的同時(shí)也推動(dòng)醫(yī)學(xué)科學(xué)不斷向前進(jìn)步。