乳腺癌是威脅女性的第一大腫瘤，發(fā)病率高，但由于有效治療手段多，所以患者生存期長(zhǎng)。即使是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之后，不能治愈，也可治療；由于新藥層出不窮、療效顯著，使轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中位生存期達(dá)2——3 年，生存范圍很寬，有的患者生存期很長(zhǎng)。因此，如何治療這部分患者，越發(fā)引起乳腺腫瘤科醫(yī)生關(guān)注。

      轉(zhuǎn)移性乳腺癌主要可分為局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和原發(fā)即晚期乳腺癌；按基本分子特征可分為人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性、激素受體（HR）陽(yáng)性和三陰性乳腺癌。與早期乳腺癌（診療方面已經(jīng)有幾個(gè)國(guó)際、國(guó)內(nèi)的治療指南且被廣泛應(yīng)用，明顯規(guī)范了治療方法，改善了患者生存）相比，轉(zhuǎn)移性乳腺癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，特別是一線治療之后。2011 年歐洲腫瘤學(xué)院在葡萄牙里斯本召開(kāi)會(huì)議，發(fā)布首個(gè)進(jìn)展期乳腺癌國(guó)際共識(shí)指南（1st InternationalConsensus Guidelines for Advanced Breast Cancer,**1）。本文結(jié)合該指南和一些較有影響的國(guó)際國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，探討如何優(yōu)化進(jìn)展期乳腺癌治療策略。

    治療基本原則

    轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療應(yīng)遵循如下原則：

    ☆患者一旦被診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，臨床醫(yī)生要與患者及家庭成員充分討論制定一個(gè)完整的治療計(jì)劃和治療目標(biāo)；依據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)條件，考慮治療費(fèi)用，并鼓勵(lì)患者加入臨床研究。盡管總生存（OS） 是最值得期待的結(jié)果，但由于隨訪時(shí)間長(zhǎng)而且常被隨后其他的治療所干擾，所以無(wú)進(jìn)展生存（PFS）是最廣泛應(yīng)用的觀察指標(biāo)，但不能用來(lái)完全替代OS.

    ☆選擇治療方案時(shí)至少考慮：HR 和HER2 狀態(tài)、既往的治療和毒性、無(wú)病生存（DFS）的間期、腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)量、年齡、ECOG 評(píng)分、并發(fā)癥、月經(jīng)狀態(tài)、是否需要快速的癥狀緩解、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況。鼓勵(lì)患者加入臨床研究。如果對(duì)3 個(gè)療程的序貫化療都沒(méi)有反應(yīng)，可考慮不再應(yīng)用化療，轉(zhuǎn)入姑息治療。

    ☆若是單發(fā)轉(zhuǎn)移灶患者能獲得完全緩解及長(zhǎng)期生存，可考慮多學(xué)科治療，如聯(lián)合外科手術(shù)切除；肝轉(zhuǎn)移患者如果能達(dá)到R0 切除，能顯著延遲患者的生存期。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)39 例患者中位隨訪60 個(gè)月的結(jié)果顯示，從肝病灶切除開(kāi)始計(jì)算DFS 和OS 分別是29.4 個(gè)月和43.0 個(gè)月，1、3、5 個(gè)月的生存率分別為84.6%,64.1%,38.5%.由此可見(jiàn)，外科手術(shù)切除能延長(zhǎng)患者長(zhǎng)期生存時(shí)間。對(duì)于原發(fā)Ⅳ期的患者，治療后乳腺原發(fā)腫瘤是否應(yīng)行手術(shù)，其價(jià)值還不知道。一些研究顯示，如果切除時(shí)邊緣陰性、腋淋巴結(jié)可分期，可考慮原發(fā)腫瘤的切除。

    基于細(xì)胞分子特征的治療選擇

    ER 陽(yáng)性/HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌

    內(nèi)分泌治療在激素受體陽(yáng)性乳腺癌都可以應(yīng)用， 除非已經(jīng)證明或考慮到內(nèi)分泌耐藥或希望得到快速的疾病緩解。對(duì)于絕經(jīng)前患者，卵巢抑制或切除加其他的內(nèi)分泌治療是首選。臨床通常選擇他莫昔芬（TAM），除非已考慮其耐藥，芳香化酶抑制劑（AI）也是一個(gè)選擇，但要絕對(duì)強(qiáng)制性的應(yīng)用卵巢抑制或切除。絕經(jīng)后一線內(nèi)分泌治療應(yīng)選擇AI,但對(duì)一些患者也可選擇TAM; 對(duì)AI 治療失敗的患者， 可選擇氟維斯瓊或TAM,或另一個(gè)作用機(jī)制不同的AI,或甲孕酮。對(duì)于內(nèi)分泌治療失敗的患者， 依維莫斯+AI 是一個(gè)很好的選擇。但是在**1 指南制定時(shí)， 依維莫斯尚未被批準(zhǔn)上市，所以大多數(shù)**1的專(zhuān)家都不同意在臨床試驗(yàn)外應(yīng)用該藥。但是目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了這一藥物在乳腺癌中的應(yīng)用， 所以在**2的討論中可能會(huì)有變化。化療之后內(nèi)分泌維持治療，也是一個(gè)好的選擇。研究表明化療同時(shí)加內(nèi)分泌治療無(wú)生存獲益，因此不推薦使用。

    HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌

    抗HER2 治療可應(yīng)用于所有HER2 陽(yáng)性乳腺癌，除非有禁忌證；即使在抗HER2 的治療使疾病進(jìn)展之后，可只改變內(nèi)分泌治療和化療方案，但可繼續(xù)給予抗HER2 治療；如對(duì)曲妥珠單抗加化療失敗后，可考慮改變化療方案后繼續(xù)給予曲妥珠單抗或換用拉帕替尼。但是改變化療方案后，究竟疾病緩解能維持多長(zhǎng)時(shí)間尚需臨床驗(yàn)證。而研究顯示加用拉帕替尼仍可能有效。對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性和HER2 陽(yáng)性的患者， 首選抗HER2 治療加內(nèi)分泌治療，如曲妥珠單抗或拉帕替尼；患者在新輔助階段接受了曲妥珠單抗的治療，轉(zhuǎn)移之后仍可再選擇曲妥珠單抗；曲妥珠單抗治療失敗后，加上拉帕替尼聯(lián)合治療也是一個(gè)較好的選擇。另外， 帕妥珠單抗和TDM-1 也都是有效的選擇。

    傳統(tǒng)化療 根據(jù)目前可用的資料，聯(lián)合和單藥序貫化療都是可選擇的。專(zhuān)家推薦單藥序貫為更好的選擇，而聯(lián)合化療可用于腫瘤快速進(jìn)展、威脅生命，或需要快速緩解癥狀的患者。

    如果沒(méi)有禁證，對(duì)于HER2陰性乳腺癌，蒽環(huán)或紫衫類(lèi)作為基礎(chǔ)的單藥，通?？梢杂糜谝痪€治療；既往用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)者，通常以紫衫類(lèi)單藥首選，另外也可應(yīng)用卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、白蛋白紫杉醇等。

    對(duì)于既往使用過(guò)蒽環(huán)和紫衫的患者，如果輔助治療時(shí)用過(guò)紫衫類(lèi)，再使用則需DFS 至少大于1 年。化療的周期數(shù)應(yīng)個(gè)體化，通常至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。

    血管生成抑制劑 貝伐珠單抗在一些患者改善了PFS,但沒(méi)有改善OS.所以僅僅被用于個(gè)別患者。

    細(xì)胞免疫治療 DC-CIK 細(xì)胞免疫治療不良反應(yīng)低，與化療相結(jié)合可提高疾病控制率及患者的生活質(zhì)量，改善患者的免疫狀況。目前需要開(kāi)展設(shè)計(jì)良好的、樣本量相對(duì)較大、前瞻、隨機(jī)臨床研究，以獲得更多證據(jù)支持。

作者  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科　李惠平