不可否認(rèn)，在過去的近20年，分子靶向治療已經(jīng)成為了腫瘤治療的重要模式，其中以針對(duì)EGFR敏感突變（主要是EGFR 19號(hào)外顯子缺失突變與EGFR 21號(hào)外顯子L858R突變）的分子靶向治療在晚期非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用最具代表性。盡管分子靶向治療的有效率高，毒副反應(yīng)輕，但都會(huì)不可避免的出現(xiàn)耐藥。EGFR-TKI耐藥后再次進(jìn)行基因檢測，根據(jù)基因檢測結(jié)果制定后續(xù)的治療策略已經(jīng)成為了臨床的共識(shí)，但是，臨床中耐藥后有可作用的靶點(diǎn)患者比例不到40%_[1]，尤其是一線使用第三代EGFR-TKI治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，換句話來講，很可能有近60%的患者面臨“無靶可用”的狀態(tài)，這部分患者該如何治療，自然也成為了臨床關(guān)注的重點(diǎn)與難點(diǎn)。

由于無論是化療或者免疫治療單藥對(duì)EGFR-TKI耐藥晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效都極其有限，雙藥（化療+抗腫瘤血管形成治療）甚至三藥聯(lián)合（化療+抗腫瘤血管形成治療+免疫治療）也很快成為了這部分患者的治療選項(xiàng)?？紤]到三藥聯(lián)合正逐步成為治療的趨勢，在下文中我們將結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)以及最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)三藥聯(lián)合在克服EGFR-TKI耐藥的作用進(jìn)行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>

1.三藥聯(lián)合相比于雙藥能提高療效

目前已經(jīng)有多項(xiàng)關(guān)于三藥聯(lián)合用于EGFR-TKI耐藥晚期非小細(xì)胞肺癌治療的研究結(jié)果發(fā)表出來，結(jié)果有陰性（Keynote789,Checkmate722）_[2]也有陽性（Orient-31,ATTLAS,IMpower150等）_[3]，但是從大體上來看，陽性結(jié)果還是占大多數(shù)，這也是當(dāng)前三藥聯(lián)合用于EGFR-TKI耐藥晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療出現(xiàn)呼聲高漲的主要原因之一。

而對(duì)于這些研究出現(xiàn)結(jié)果不一致的情況，盡管似乎針對(duì)的是同一類人群，區(qū)別很可能在于治療介入的時(shí)機(jī)以及入組人群的特征不同。此外，從間接療效比較來看，三藥聯(lián)合的療效都是最佳，比如有效率能夠從雙藥聯(lián)合的35%提高到三藥聯(lián)合的60%_[4]。

2.三藥聯(lián)合的毒副反應(yīng)比較重

不可否認(rèn)，三藥聯(lián)合確實(shí)帶來了顯著的療效改善，但是三藥聯(lián)合的毒副反應(yīng)相比于雙藥而言還是有一定程度的提高，尤其是增加了抗腫瘤血管形成治療之后出現(xiàn)了經(jīng)典的毒副反應(yīng)比如高血壓，蛋白尿，手足綜合癥等。

與此同時(shí)，由于治療模式增多，毒副反應(yīng)也會(huì)存在疊加的可能，比如三種治療模式都可能會(huì)導(dǎo)致肝功能出現(xiàn)異常，這也給毒副反應(yīng)的鑒別以及處理帶來了新的難度與挑戰(zhàn)。這也要求臨床醫(yī)生，在使用三藥聯(lián)合治療時(shí)，一定要注意密切關(guān)注治療期間潛在的毒副反應(yīng)。

3.三藥聯(lián)合存在的問題

盡管目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明三藥聯(lián)合的毒副反應(yīng)可控同時(shí)療效明顯，需要特別指出的是并不是所有的患者都需要使用三藥聯(lián)合，三藥聯(lián)合的突出優(yōu)勢很可能在于解決一部分特殊人群的治療問題，比如EGFR 21號(hào)外顯子L858R突變，腦轉(zhuǎn)移，PD-L1陽性（大于等于1%）等_[5]。

另外，任何治療模式都有短板或者不足，即便是三藥聯(lián)合，治療人群目前還無法實(shí)現(xiàn)全覆蓋，比如PD-L1陰性的人群，T790M突變的人群。與此同時(shí)，三藥聯(lián)合目前只有PFS的數(shù)據(jù)，缺乏OS以及QOL的數(shù)據(jù)，隨訪時(shí)間比較短，三藥聯(lián)合也面臨著新藥的挑戰(zhàn)比如雙抗，ADC等。

最后，從實(shí)際的臨床應(yīng)用角度，三藥聯(lián)合的方案顯然需要進(jìn)一步優(yōu)化，尤其是需要在確保療效的前提下想方設(shè)法降低治療的毒副反應(yīng)。

結(jié)語

綜上所述，盡管在EGFR-TKI耐藥后晚期非小細(xì)胞肺癌新靶點(diǎn)的檢出方面一直停滯不前，但是通過現(xiàn)有治療模式的排兵布陣以及在未來新的治療模式比如雙抗，ADC等的引領(lǐng)下，EGFR-TKI耐藥患者的治療正進(jìn)入一個(gè)新的以多藥聯(lián)合為主的多元化時(shí)代，其治療也正變得越來越精準(zhǔn)與個(gè)體化。盡管目前不可避免的存在一些問題，但是，隨著研究的不斷深入以及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的累積，這部分患者的療效改善還是非常有希望步入一個(gè)新的治療臺(tái)階，從而為更多更大的患者帶來生存獲益。

參考文獻(xiàn)

1. Lu S, Wu L, Jian H, Chen Y, Wang Q, Fang J, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2022;23(9):1167-79.

2. Mok T, Nakagawa K, Park K, Ohe Y, Girard N, Kim HR, et al. Nivolumab Plus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer After Disease Progression on Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors: Final Results of CheckMate 722. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2024;42(11):1252-64.

3. Fang W, Zhao Y, Luo Y, Yang R, Huang Y, He Z, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2024;332(7):561-70.

4. Zhao Y, He Y, Wang W, Cai Q, Ge F, Chen Z, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for individuals with advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. The Lancet Oncology. 2024.

5. Park S, Kim TM, Han JY, Lee GW, Shim BY, Lee YG, et al. Phase III, Randomized Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Patients With EGFR- or ALK-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04). Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2024;42(11):1241-51.